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艾塞那肽(exenatide)是一个胰高血糖素样肽-1激动剂,属于肠促胰岛素类似物。艾塞那肽是胰岛素类似物-4(exendin-4)的结构类似物。胰岛素类似物-3和胰岛素类似物-4由纽约军事医学中心所罗门A.博生研究实验室(Solomon A. Berson Research Laboratory)约翰·恩(John Eng)的研究团队,分别从两种毒蜥蜴毒液中分离得到。胰岛素类似物-4是从美国毒蜥(H. suspectum)唾液中分泌出来的一种天然肽,由39个氨基酸残基组成,与人体内的GLP-1有53%的同源性。他们的研究显示,胰岛素类似物-4对于胰腺腺泡的作用更具有特异性[9]。
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艾塞那肽是一个由39种氨基酸组成的胰岛素促分泌剂,参与血糖调节。2005年它在美国上市。于2005年被批准治疗2型糖尿病。本品由艾米林制药公司(Amylin Pharmaceuticals)生产,并与阿斯利康公司共同上市。
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通过缩血管缓解偏头痛:舒马曲坦的发现
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1957年,发现了P物质(substance P,SP)的英国爱丁堡大学的约翰·亨利·加德姆(John Henry Gaddum,1900—1965)和祖莱卡·P.皮卡雷利(Zuleika P. Picarelli)在研究豚鼠回肠时,分离出了5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT,血清素),并提出存在两种5-HT受体,可以分别被吗啡(morphine)和苯氧苯乍明(dibenzyline)阻断,分别被称为M受体和D受体。前者通过调节胆碱能神经释放乙酰胆碱发挥作用,后者可以直接对平滑肌产生作用。
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在20世纪60年代,发现5-HT的缩血管作用可以减缓偏头痛。麦角胺(ergotamine)和去甲肾上腺素都发现对偏头痛有效。而且发现血液5-HT的水平在偏头痛发作时降低了。后来发现,二甲麦角新碱的缓解偏头痛的作用是因为它是一个5-HT激动剂,但5-HT的副作用太多了,不适合作为药物。
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英国葛兰素公司自20世纪70年代就开始以5-HT为基础,研究开发抗偏头痛药物。他们把开发相应的5-HT受体激动剂作为目标,首先得到了5-HT结构类似物5-羧基酰氨基色胺(5-carboxamidotryptamine),但特异性不好,经过进一步的筛选,得到了AH24167,该化合物表现出了缩血管的作用。在此基础上修饰,又得到了另一个化合物AH25086,但因为它的口服生物利用度低,也没有被当作潜在药物。不过,经过进一步的研究,得到了一个曲普坦类(Triptans)药物——舒马曲坦(sumatriptan),虽然它的效果不强,但特异性非常好,并且有很好的口服生物利用度。
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舒马曲坦于1991年在荷兰首先上市,1993年在美国上市。曲普坦类药物是治疗偏头痛的药物,机制是选择性5-羟色胺/血清素激动剂(5-hydroxytryptamine/serotonin agonists),随后上市的佐米曲坦(zolmitriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)和氟伐曲坦(frovatriptan)则作用于另一个亚型。它们的机制都是缩血管,但不影响脑的供血量,所以可以缓解头痛又不引起脑缺血。并且它们还可以抑制神经炎症因子。
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2008年,美国FDA批准了舒马曲坦与萘普生(naproxen)联用制剂。两者不同的抗炎作用可以更好地缓解偏头痛。曲坦类药物比麦角胺和双氢麦角胺有更好的作用和安全性。但是曲坦药物只是缓解症状,而不是治愈,它与麻醉剂、抗炎药不同。
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改进方法检测5-HT受体激活:止吐药昂丹司琼的发现
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甲氧氯普胺(metoclopramide)是一种止吐药,由法国药企德拉格兰治(Laboratoires Delagrange)公司的朱斯坦-贝桑松(Justin-Besançon)和C.拉维尔(C. Laville)于1957年在研究普鲁卡因胺的抗节律障碍副作用时发现。
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他们在研究血液中的代谢物2-氯-普鲁卡因胺时,发现口服这一化学物的小动物呕吐减少了。于是对类似化合物合成筛选得到了甲氧氯普胺这一止吐药。
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因为镇静剂氯丙嗪也有止吐的效果,所以他们以甲氧氯普胺为基础合成类似化合物,筛选可能的镇静剂,结果得到了舒必利(sulpiride),用于精神分裂的治疗,并且没有催眠副作用。
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司琼类药物是5-HT3受体拮抗剂。这一受体分布在迷走神经末端和大脑的个别部位。除了阿洛司琼(alosetron)和西兰司琼(cilansetron)是治疗肠应激症状外,其他司琼类药物都是止吐药,特别用于肿瘤化疗后的止吐。
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因发现5-HT的3亚型与M受体对应,英国葛兰素公司在20世纪80年代开展5-HT3相关药物开发计划。研究人员发现,需要检测神经递质的“刺激猪回肠动物模型”来检测5-HT其实是一种间接方法,于是G.J.基尔帕特里克(G.J.Kilpatrick)等人采用检测大鼠迷走神经去极化的方法,直接监测5-HT3受体激活情况[10],增加了药物筛选的准确性。
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葛兰素公司的约翰·R.福扎德(John R. Fozard)发现甲氧氯普胺(metoclopramide)和可卡因是5-HT3受体拮抗剂,但作用效果较弱。于是筛选得到了吲哚基丙酮(indolylpropanone)这一特异性较好的化合物,但研究发现口服没有效果。通过化学结构修饰,福扎德和莫里斯·哥特斯(Maurice Gittos)合成了MDL 72222这一效果较强的拮抗剂,并发现其有很好的止吐效果,不过有一定副作用。于是又进一步优化后得到了昂丹司琼(ondansetron),实验顺利开展。
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本品于1987年获得美国专利,于1991年上市。2006年,本品在美国取得了十几亿美元的销售额。葛兰素公司还研究了昂丹司琼的长效制剂、儿童制剂、贴皮制剂等,但2012年葛兰素史克公司宣布把32毫克单次静脉注射剂量的昂丹司琼退出市场,因为该剂量可能引发潜在的严重的心脏风险。
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比彻姆(Beecham)公司开发了另一种药物格拉司琼(granisetron),该公司把产品转让给罗氏公司,产品于1991年在英国上市,于1993年在美国上市。山德士公司研究人员发现了ICS 205-930,进一步优化得到了托烷司琼(tropisetron),于1994年上市。而赛诺菲公司开发了多拉司琼(dolasetron),于1997年上市。
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众多的司琼类药物被研发出来,2003年还上市效果更强的第二代司琼类药物——帕洛诺司琼(palonosetron)。帕洛诺司琼本由罗氏公司开发,后被赫尔森保健有限公司(Helsinn Healthcare SA)引入,并开发上市。
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司琼类药物的出现,大大提高了肿瘤化疗的接受度,减轻了患者的痛苦。这对止吐药来说是一个里程碑式的进步。
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P物质类似物:止吐药阿瑞匹坦的发现
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1931年,乌尔夫·斯万特·冯·奥伊勒(Ulf Svante von Euler,1905—1983,1970年因对神经介质的研究获得诺贝尔生理学或医学奖)和约翰·亨利·加德姆(John Henry Gaddum)发现了马脑和肠中也存在着P物质,它有扩张血管的作用,并且可以使兔子的肠道收缩。但随后几十年,这个方向的研究停滞了。
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艾斯帕梅(Erspamer)于20世纪60年代早期在非哺乳动物中发现了类似的物质。1971年,Chang从马肠中分离了P物质并测定了它的氨基酸序列。1974年,苏珊·利曼(Susan Leeman,1930— )鉴定了它的结构。研究认为它是一个神经肽,存在于中枢和外周神经系统。
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P物质的内在受体是神经激肽1受体(neurokinin 1 receptor,NK1R),可以从中枢抑制呕吐反应。于是从P物质出发,合成相应的类似化合物,制成了最早的NK受体拮抗剂。
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