1700555820
丙戊酸首先于1882年由B.S.伯顿(B.S. Burton)在合成由缬草中提取的物质时合成。这种酸一直被用来以液体形式保存其他化合物。20世纪60年代,法国药企贝蒂埃(Berthier)公司的化学家埃莱娜·默尼耶(Hélène Meunier)发现,她所研究的铋类化合物可以溶于丙戊酸。1961年,同公司的研究人员皮埃尔·埃马尔(Pierre Eymard)研究基林(khelline)这一戊四氮类化合物,基林分离自地中海的植物阿米芹(ammi visnaga),该植物提取物有一定的缓解心绞痛的作用。埃马尔合成了一些结构类似物,但都是难溶性物质。于是默尼耶建议他试试丙戊酸,果然这些物质可以用丙戊酸溶解。然后埃马尔把这些化合物递交药理组筛选可能的药理作用。
1700555821
1700555822
当药理筛选组对这些化合物检测时,发现这些化合物均有一定的抗惊厥效果。经过仔细排查,他们发现起作用的原来是溶剂。于是丙戊酸的抗癫痫作用被发现[14]。然后公司用丙戊酸钠盐作用药品进行开发。1967年,本品于法国最早批准用于抗癫痫治疗。后来,雅培公司又开发了双丙戊酸钠(divalproex sodium,商品名为Depakote),即丙戊酸的前体药物,于1983年上市。目前丙戊酸钠、双丙戊酸钠及其缓释剂型是世界上应用最广泛的精神类药品之一。
1700555823
1700555825
以抗组胺药苯海拉明为基础:抗抑郁药氟西汀的发现
1700555826
1700555827
戴维·T.王(David T. Wong,1936— )出生于中国香港,在中国台湾学习化学,后到美国学习生物化学。1966年,他获得生物化学博士后,到宾州大学做了两年博士后,但感觉美国的科研基金难以申请,于是找机会来到药企工作。因为他的祖母使用礼来公司的降糖药,并且他在一次会议上与礼来公司接触过,所以就在1968年应聘到礼来公司工作。
1700555828
1700555829
录用他的欧文·斯莱特(Irwin Slater)鼓励他自己找研究方向,开发新药。当时他想研究钙离子通道,因为地平类钙离子通道阻断剂机制刚被德国的阿尔布雷希特·弗莱肯施泰因(Albrecht Fleckenstein)提出来,相应的降压药还在市场上推广。但礼来公司高层认为这个研究方向意义不大,于是王把研究方向转向单胺再摄取的研究。
1700555830
1700555831
1970年,布赖恩·莫洛伊(Bryan Molloy)和罗伯特·拉斯本(Robert Rathburn)在礼来公司研究抗组胺药。因为有研究发现抗组胺药苯海拉明有一定抗抑郁作用,他们依据苯海拉明为基础,合成了其数十种衍生化合物。王提议对血清素、去甲基肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试,以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体化合物。1972年5月,Jong-Sir Horng(尚无中译名)在对礼来公司的化合物库筛选中得到了氟苯氧苯胺,取名氟西汀(fluoxetine)。药理作用主要抑制了中枢神经对5-HT的再摄取。
1700555832
1700555833
礼来公司据此开发氟西汀为抗抑郁药,商品名为百优解(Prozac),1986年在比利时首先获准上市。1987年底获得美国FDA批准进入美国市场,当年市值达到3亿美元。1995年进入中国市场。本品长期出现在全球30种最畅销药物行列,20世纪末,其全球销售量达到顶峰。
1700555834
1700555835
礼来公司对百优解的专利于2001年8月过期,此后市场上出现了一大批氟西汀药物。为鼓励通用名为药的发展,美国1984年生效的专利期恢复法(Hatch-Waxman)法案规定,第一个获得ANDA的仿制药生产商将可以获得180天的市场独占期。印度雷迪公司(Dr. Reddy)正是利用这一条法律,于2001年6月在美国市场率先上市通用名为药氟西汀的40毫克胶囊剂,当年在美国市场获得7000万美元销售额,该产品让雷迪公司在美国市场赚取了数亿美元。
1700555836
1700555837
为减小专利到期带来的巨大冲击,早在2001年2月礼来公司就获得FDA批准的规格为90毫克氟西汀长效胶囊(PROZAC WEEKLY)的批文,这是每周口服一次的氟西汀肠溶制剂。每周一次的药物治疗设计,在提高患者治疗依从性方面有明显的优势。
1700555838
1700555839
在20世纪80年代中期,戴维·T.王与戴维·W.罗伯逊(David W. Robertson)计划合成新的抗抑郁药,他们依据氟西汀的结构,进行修饰后得到了度洛西汀(duloxetine),可以抑制5-HT和去甲肾上腺素的摄取。1986年,他们申报了专利。但FDA没有批准礼来公司在2001年申报的新药申请,认为它有一定的肝毒性和可能的心脏毒性,并且其生产度洛西汀的分公司GMP存在一定问题。但英国批准了该药治疗压力性尿失禁(stress urinary incontinence)的适应证。
1700555840
1700555841
1700555842
1700555843
1700555844
戴维·T.王,在张江药谷做报告
1700555845
1700555846
引自:http://www.shchaohui.com/uploads/allimg/100625/news2010053101.jpg
1700555847
1700555848
礼来公司积极改造分公司的GMP,并且把肝毒性警告标识到产品上,又通过临床研究,说明度洛西汀不存在心脏毒性。2004年,美国FDA批准度洛西汀(商品名为Cymbalta)治疗抑郁症和糖尿病神经病变。2007年,又批准它治疗广泛性焦虑症。
1700555849
1700555850
本品在市场取得了很大成功,2012年,销售额达到50亿美元。但因为专利于2013年过期,礼来公司通过增加治疗青少年抑郁这一适应证,使其保护期延长到2014年。随后,印度雷迪公司的仿制品上市。
1700555851
1700555852
王还参与了达泊西汀(dapoxetine)和托莫西汀(atomoxetine)的研究,但前者由于作用时间短,无法用于抗抑郁,但发现有治疗早泄的功能。后者则发现可用于治疗ADHD,并且没有滥用倾向。
1700555853
1700555854
1700555855
另外,普强公司于1976年上市了阿普唑仑(alprazolam),是一个短效抗焦虑的苯二氮类药,可以治疗恐慌情绪和焦虑情绪,如广泛性焦虑症和社交焦虑症。并有骨骼肌缓解、抗惊厥、治疗失忆等功效。用药后,1小时见效,可以持续1个星期。
1700555856
1700555857
本品于1969年由普强公司申报专利,并于1976年获得授权,1981年正式上市,商品名为Xanax。最初治疗恐慌,两年后本品就成为畅销药。2010年本品在美国药品处方量排名中占第12位。
1700555858
1700555860
动物试验的副作用:增发药米诺地尔的发现
1700555861
1700555862
20世纪50年代,普强公司(Upjohn)计划研发治疗溃疡药。该公司合成了几个哌嘧啶的化合物,但在狗的动物试验中发现,这些化合物对溃疡没有效果,但有很强的舒张血管作用。普强公司合成了200多个类似化合物进行检测,发现其中一个哌嘧啶二胺效果最好,命名为米诺地尔(minoxidil),并于1963年开始临床前研究。当普强公司收到FDA批准进行临床的文件后,该公司找到科罗拉多大学(University of Colorado)医学院副教授查尔斯·A.奇德西(Charles A. Chidsey),请他进行机制研究。奇德西进行了多次实验,但在第二次试验中发现它有毛发增多的副作用,于是他咨询了皮肤科医生吉他·卡恩(Guinter Kahn,1934—2014),并讨论把本品用于生发剂的可能性。
1700555863
1700555864
不过,卡恩随后却找到了跟他学习的住院医生保罗·J.格兰特(Paul J. Grant),两人得到了一些米诺地尔药品,悄悄开展了治疗脱发的试验。他们用1%的米诺地尔乙醇溶液,制成了生发剂,并打算申报专利。不过,已经得到相关消息的普强公司抢先申报了专利。
1700555865
1700555866
于是一场历时10年的官司开始了,同时,普强公司也在积极推进生发剂的研发。1986年,普强公司申请米诺地尔治疗脱发的上市许可,临床资料包括该公司已经完成的1800例患者的资料。
1700555867
1700555868
不过,1986年,法院裁定,普强公司可以开发生发剂,但专利上应有卡恩和格兰特的名字,还需要支付卡恩和格兰特专利使用费。1988年,FDA批准了米诺地尔2%的溶液治疗脱发的适应证,但因只有39%的患者对本品有效,所以要求该公司把商品名由Regain(意指重新获得)改为Rogaine,以避免误导脱发患者。
1700555869
[
上一页 ]
[ :1.70055582e+09 ]
[
下一页 ]