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丙戊酸首先于1882年由B.S.伯顿（B.S. Burton）在合成由缬草中提取的物质时合成。这种酸一直被用来以液体形式保存其他化合物。20世纪60年代，法国药企贝蒂埃（Berthier）公司的化学家埃莱娜·默尼耶（Hélène Meunier）发现，她所研究的铋类化合物可以溶于丙戊酸。1961年，同公司的研究人员皮埃尔·埃马尔（Pierre Eymard）研究基林（khelline）这一戊四氮类化合物，基林分离自地中海的植物阿米芹（ammi visnaga），该植物提取物有一定的缓解心绞痛的作用。埃马尔合成了一些结构类似物，但都是难溶性物质。于是默尼耶建议他试试丙戊酸，果然这些物质可以用丙戊酸溶解。然后埃马尔把这些化合物递交药理组筛选可能的药理作用。
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当药理筛选组对这些化合物检测时，发现这些化合物均有一定的抗惊厥效果。经过仔细排查，他们发现起作用的原来是溶剂。于是丙戊酸的抗癫痫作用被发现[14]。然后公司用丙戊酸钠盐作用药品进行开发。1967年，本品于法国最早批准用于抗癫痫治疗。后来，雅培公司又开发了双丙戊酸钠（divalproex sodium，商品名为Depakote），即丙戊酸的前体药物，于1983年上市。目前丙戊酸钠、双丙戊酸钠及其缓释剂型是世界上应用最广泛的精神类药品之一。
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极简新药发现史 [:1700552792]
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以抗组胺药苯海拉明为基础：抗抑郁药氟西汀的发现
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戴维·T.王（David T. Wong，1936— ）出生于中国香港，在中国台湾学习化学，后到美国学习生物化学。1966年，他获得生物化学博士后，到宾州大学做了两年博士后，但感觉美国的科研基金难以申请，于是找机会来到药企工作。因为他的祖母使用礼来公司的降糖药，并且他在一次会议上与礼来公司接触过，所以就在1968年应聘到礼来公司工作。
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录用他的欧文·斯莱特（Irwin Slater）鼓励他自己找研究方向，开发新药。当时他想研究钙离子通道，因为地平类钙离子通道阻断剂机制刚被德国的阿尔布雷希特·弗莱肯施泰因（Albrecht Fleckenstein）提出来，相应的降压药还在市场上推广。但礼来公司高层认为这个研究方向意义不大，于是王把研究方向转向单胺再摄取的研究。
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1970年，布赖恩·莫洛伊（Bryan Molloy）和罗伯特·拉斯本（Robert Rathburn）在礼来公司研究抗组胺药。因为有研究发现抗组胺药苯海拉明有一定抗抑郁作用，他们依据苯海拉明为基础，合成了其数十种衍生化合物。王提议对血清素、去甲基肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体化合物。1972年5月，Jong-Sir Horng（尚无中译名）在对礼来公司的化合物库筛选中得到了氟苯氧苯胺，取名氟西汀（fluoxetine）。药理作用主要抑制了中枢神经对5-HT的再摄取。
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礼来公司据此开发氟西汀为抗抑郁药，商品名为百优解（Prozac），1986年在比利时首先获准上市。1987年底获得美国FDA批准进入美国市场，当年市值达到3亿美元。1995年进入中国市场。本品长期出现在全球30种最畅销药物行列，20世纪末，其全球销售量达到顶峰。
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礼来公司对百优解的专利于2001年8月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。为鼓励通用名为药的发展，美国1984年生效的专利期恢复法（Hatch-Waxman）法案规定，第一个获得ANDA的仿制药生产商将可以获得180天的市场独占期。印度雷迪公司（Dr. Reddy）正是利用这一条法律，于2001年6月在美国市场率先上市通用名为药氟西汀的40毫克胶囊剂，当年在美国市场获得7000万美元销售额，该产品让雷迪公司在美国市场赚取了数亿美元。
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为减小专利到期带来的巨大冲击，早在2001年2月礼来公司就获得FDA批准的规格为90毫克氟西汀长效胶囊（PROZAC WEEKLY）的批文，这是每周口服一次的氟西汀肠溶制剂。每周一次的药物治疗设计，在提高患者治疗依从性方面有明显的优势。
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在20世纪80年代中期，戴维·T.王与戴维·W.罗伯逊（David W. Robertson）计划合成新的抗抑郁药，他们依据氟西汀的结构，进行修饰后得到了度洛西汀（duloxetine），可以抑制5-HT和去甲肾上腺素的摄取。1986年，他们申报了专利。但FDA没有批准礼来公司在2001年申报的新药申请，认为它有一定的肝毒性和可能的心脏毒性，并且其生产度洛西汀的分公司GMP存在一定问题。但英国批准了该药治疗压力性尿失禁（stress urinary incontinence）的适应证。
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戴维·T.王，在张江药谷做报告
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引自：http://www.shchaohui.com/uploads/allimg/100625/news2010053101.jpg
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礼来公司积极改造分公司的GMP，并且把肝毒性警告标识到产品上，又通过临床研究，说明度洛西汀不存在心脏毒性。2004年，美国FDA批准度洛西汀（商品名为Cymbalta）治疗抑郁症和糖尿病神经病变。2007年，又批准它治疗广泛性焦虑症。
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本品在市场取得了很大成功，2012年，销售额达到50亿美元。但因为专利于2013年过期，礼来公司通过增加治疗青少年抑郁这一适应证，使其保护期延长到2014年。随后，印度雷迪公司的仿制品上市。
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王还参与了达泊西汀（dapoxetine）和托莫西汀（atomoxetine）的研究，但前者由于作用时间短，无法用于抗抑郁，但发现有治疗早泄的功能。后者则发现可用于治疗ADHD，并且没有滥用倾向。
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另外，普强公司于1976年上市了阿普唑仑（alprazolam），是一个短效抗焦虑的苯二氮类药，可以治疗恐慌情绪和焦虑情绪，如广泛性焦虑症和社交焦虑症。并有骨骼肌缓解、抗惊厥、治疗失忆等功效。用药后，1小时见效，可以持续1个星期。
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本品于1969年由普强公司申报专利，并于1976年获得授权，1981年正式上市，商品名为Xanax。最初治疗恐慌，两年后本品就成为畅销药。2010年本品在美国药品处方量排名中占第12位。
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极简新药发现史 [:1700552793]
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动物试验的副作用：增发药米诺地尔的发现
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20世纪50年代，普强公司（Upjohn）计划研发治疗溃疡药。该公司合成了几个哌嘧啶的化合物，但在狗的动物试验中发现，这些化合物对溃疡没有效果，但有很强的舒张血管作用。普强公司合成了200多个类似化合物进行检测，发现其中一个哌嘧啶二胺效果最好，命名为米诺地尔（minoxidil），并于1963年开始临床前研究。当普强公司收到FDA批准进行临床的文件后，该公司找到科罗拉多大学（University of Colorado）医学院副教授查尔斯·A.奇德西（Charles A. Chidsey），请他进行机制研究。奇德西进行了多次实验，但在第二次试验中发现它有毛发增多的副作用，于是他咨询了皮肤科医生吉他·卡恩（Guinter Kahn，1934—2014），并讨论把本品用于生发剂的可能性。
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不过，卡恩随后却找到了跟他学习的住院医生保罗·J.格兰特（Paul J. Grant），两人得到了一些米诺地尔药品，悄悄开展了治疗脱发的试验。他们用1%的米诺地尔乙醇溶液，制成了生发剂，并打算申报专利。不过，已经得到相关消息的普强公司抢先申报了专利。
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于是一场历时10年的官司开始了，同时，普强公司也在积极推进生发剂的研发。1986年，普强公司申请米诺地尔治疗脱发的上市许可，临床资料包括该公司已经完成的1800例患者的资料。
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不过，1986年，法院裁定，普强公司可以开发生发剂，但专利上应有卡恩和格兰特的名字，还需要支付卡恩和格兰特专利使用费。1988年，FDA批准了米诺地尔2%的溶液治疗脱发的适应证，但因只有39%的患者对本品有效，所以要求该公司把商品名由Regain（意指重新获得）改为Rogaine，以避免误导脱发患者。
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