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本品在市场取得了很大成功,2012年,销售额达到50亿美元。但因为专利于2013年过期,礼来公司通过增加治疗青少年抑郁这一适应证,使其保护期延长到2014年。随后,印度雷迪公司的仿制品上市。
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王还参与了达泊西汀(dapoxetine)和托莫西汀(atomoxetine)的研究,但前者由于作用时间短,无法用于抗抑郁,但发现有治疗早泄的功能。后者则发现可用于治疗ADHD,并且没有滥用倾向。
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另外,普强公司于1976年上市了阿普唑仑(alprazolam),是一个短效抗焦虑的苯二氮类药,可以治疗恐慌情绪和焦虑情绪,如广泛性焦虑症和社交焦虑症。并有骨骼肌缓解、抗惊厥、治疗失忆等功效。用药后,1小时见效,可以持续1个星期。
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本品于1969年由普强公司申报专利,并于1976年获得授权,1981年正式上市,商品名为Xanax。最初治疗恐慌,两年后本品就成为畅销药。2010年本品在美国药品处方量排名中占第12位。
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动物试验的副作用:增发药米诺地尔的发现
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20世纪50年代,普强公司(Upjohn)计划研发治疗溃疡药。该公司合成了几个哌嘧啶的化合物,但在狗的动物试验中发现,这些化合物对溃疡没有效果,但有很强的舒张血管作用。普强公司合成了200多个类似化合物进行检测,发现其中一个哌嘧啶二胺效果最好,命名为米诺地尔(minoxidil),并于1963年开始临床前研究。当普强公司收到FDA批准进行临床的文件后,该公司找到科罗拉多大学(University of Colorado)医学院副教授查尔斯·A.奇德西(Charles A. Chidsey),请他进行机制研究。奇德西进行了多次实验,但在第二次试验中发现它有毛发增多的副作用,于是他咨询了皮肤科医生吉他·卡恩(Guinter Kahn,1934—2014),并讨论把本品用于生发剂的可能性。
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不过,卡恩随后却找到了跟他学习的住院医生保罗·J.格兰特(Paul J. Grant),两人得到了一些米诺地尔药品,悄悄开展了治疗脱发的试验。他们用1%的米诺地尔乙醇溶液,制成了生发剂,并打算申报专利。不过,已经得到相关消息的普强公司抢先申报了专利。
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于是一场历时10年的官司开始了,同时,普强公司也在积极推进生发剂的研发。1986年,普强公司申请米诺地尔治疗脱发的上市许可,临床资料包括该公司已经完成的1800例患者的资料。
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不过,1986年,法院裁定,普强公司可以开发生发剂,但专利上应有卡恩和格兰特的名字,还需要支付卡恩和格兰特专利使用费。1988年,FDA批准了米诺地尔2%的溶液治疗脱发的适应证,但因只有39%的患者对本品有效,所以要求该公司把商品名由Regain(意指重新获得)改为Rogaine,以避免误导脱发患者。
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其实早在1979年,米诺地尔就以Loniten为商品名推向市场,不过是用于治疗高血压。但因为这一官司的影响,很多医生在1980年初已经把这一高血压药当成生发药开给脱发的患者。1996年,本品治疗脱发的剂型还成为非处方药。2006年,强生公司购买了这一品牌,并推出了不同剂量的产品。
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从工业水处理剂到抗骨质疏松药:阿仑膦酸钠的发现
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促排卵药克罗米芬(clomifene)最早于20世纪60年代应用于临床,一开始只用于女性经量过少。但后来发现使用此药物可以大大提高女性的怀孕率。1989年,耶鲁大学医学院的弗洛伦斯·科米特(Florence Comite)和帕梅拉·詹森(Pamela Jensen)申报了一项使用克罗米芬预测女性怀孕的专利,使用本品后,通过CT检测到骨密度增加则预示怀孕。1990年,科米特又申报了使用克罗米芬增加骨密度的专利。
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怀孕可以导致骨质疏松,骨质疏松症是一个引起越来越多重视的世界范围的健康问题。其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前全世界约2亿人患有骨质疏松,并且女性多于男性。世界卫生组织把每年的10月20日“国际骨质疏松日”。
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阿仑膦酸钠(alendronate sodium)是一种目前被广泛应用防治骨质疏松症的药物,其化学成分是(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水化合物,通用名为阿仑膦酸钠,它是一种含有氮原子的双膦酸盐。
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1894年,德国药剂师西奥多·萨尔泽(Theodor Salzer,1833—1900)描述了一种不纯的商业用膦酸,其实就是双膦酸盐。不过这只在他的讣告中体现了出来。
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1896年,阿道夫·冯·拜耳(Adolf von Baeyer)的儿子汉斯·冯·拜耳(Hans von Baeyer)还是一位化学研究生,他在自己父亲的实验室里合成了一种不知名化合物。阿道夫·拜耳认为这一产品不纯,汉斯·拜耳继续努力提高了合成工艺,然后把结果拿给他的博士生导师卡尔·安德烈亚斯·霍夫曼[Karl Andreas Hofmann,1870— 1940,发现霍夫曼包合物(Hofmann clathrates)]。
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第二年,相应的合成方法和成果发表了。在文章中,阿道夫·拜耳和霍夫曼推测这是一个双膦酸化合物[两个磷酸根之间有一个碳原子,此碳原子可连接其他两个烃基,即P-C(R’R)-P]。1901年,霍夫曼的另一学生威廉·海德-普里姆(Wilhelm Heide-priem,1876—1945)确证了这一推测。
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后来,双膦酸盐成了一种工业用品,其用途主要在水处理,以防止水垢在各种管道的形成。但后来的研究表明,这类化合物有治疗骨质疏松的药物。
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赫伯特·安德烈·弗莱施(Herbert Andre Fleisch,1933—2007)于1959年在洛桑大学(University of Lausanne)获得医学博士学位,然后到罗彻斯特大学(University of Rochester)做了三年博士后,从事血液和尿液中的矿物质检测,这让他发现焦膦酸盐(pyrophosphate,结构为两个磷酸根之间有一个氧原子,P-O-P)抑制羟基磷灰石(hydroxyapatite)的生长。焦膦酸盐,是一种常用的处理硬水(含钙、镁过高)的软化剂。
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1963年,弗莱施回到瑞士担任一家外科实验的实验室主管。他与西尔维娅•比萨扎(Sylvia Bisaz)合作发现焦膦酸盐在实验动物中抑制软组织的钙化。不过,焦膦酸易被体内的碱性磷酸酶分解,使得研究变得困难。
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詹姆斯·欧文(James Irving)帮助弗莱施与保洁公司(P&G)建立了联系,该公司正在研究双膦酸盐在牙科上的应用。于是双方合作起来,发现了双膦酸盐对破骨细胞有很强的抑制作用,可以抑制骨的重吸收。1968年,他们发表了相应结果[15]。弗莱施认为,双膦酸盐完全可以开发成抑制骨重吸收的药,以增加骨密度,从而治疗骨质疏松。不过,弗莱施本人对制药行业并不熟悉,而且骨质疏松这一疾病当时被认为并不广泛,所以鲜有药企愿意开发这类药物。
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虽然在20世纪七八十年代进展不大,但弗莱施仍然在开展新的双膦酸化合物的评估实验。氯屈膦酸(clodronate)、阿仑膦酸(alendronate)、利塞膦酸(risedronate)、伊班膦酸(ibandronate)、帕米膦酸二钠(pamidronate)和唑来膦酸(zoledronate)都经过他的评估。经过弗莱施的不断宣传呼吁,一家意大利的制药公司真蒂利(Gentili)公司同意与弗莱施一起开发阿仑膦酸钠,但该公司实力不足,双膦酸化合物向临床应用迈进的步子依旧很慢。
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1970—1985年,毕业于以色列威兹曼科学院(Weizmann Institute of Science)的吉德翁·阿尔弗雷德·罗丹(Gideon Alfred Rodan,1934—2006)在康涅狄格大学(University of Connecticut)详尽地研究了成骨作用和破骨作用。1987年,罗丹成为美国骨骼与矿物质研究协会会长,此时他已经加入了美国默沙东公司。罗丹了解弗莱施及他一直坚持研究和推广的双膦酸化合物。于是他向美国默沙东公司高层推荐了弗莱施。而弗莱施则说服美国默克公司购买了阿仑膦酸钠的美国开发权,加快开发进度。当其他药企知道默沙东公司在研发双膦酸盐以后,纷纷跟进。
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经过弗莱施教授长达三十年的努力推动,双膦酸盐类药物成功实现了商业化。美国FDA先后在1996年和2001年批准阿仑膦酸钠(Fosamax,福善美)治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症。这是第一种能够抑制破骨细胞分解骨骼导致骨质疏松的口服药,它能够极大地减轻骨质疏松以及其他的骨骼疾病的病情。
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