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在1998年上市的还有另一个TNF单抗药物依那西普,由英姆纳克斯公司(Immunex Corporation)推出。该公司是由史蒂夫·杜赞(Steve Duzan)于1981年成立的,他招聘了一个免疫学家和一个生物技术博士开始创业,第一个产品柳金尼年销量达到2300万美元。他受到鼓励,开始研究TNF-α单抗依那西普。它由934个氨基酸组成,相对分子质量达到150 000,由TNF受体与人IgG1的Fc段基因重组后,嵌入中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)内进行发酵表达。本品治疗风湿性关节炎的临床实验始于1983年,完成于1998年,紧随英夫利昔单抗单抗上市,上市当年即取得了巨大的成功。
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同样针对TNF-α的还有阿达木单抗,本品由巴斯夫(BASF)公司与剑桥抗体技术公司(Cambridge Antibody Technology)研发,他们于1993年,通过噬菌体展示技术得到了D2E7,并把它作用前体药物,在巴斯夫生物研究公司(BASF Bioresearch Corporation)创建了全人的单抗表达系统,然后到巴斯夫诺尔(BASF Knoll)公司进行药物继续开发。随后,雅培公司收购了巴斯夫诺尔公司。本品于2003年上市。2012年,本品全球销量达到93亿美元。
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TNF-α单抗还有戈利木单抗(Golimumab,CNTO 148),本品也是由森托克公司上市,每月注射一次,治疗活动强直性脊柱炎,与甲氨蝶呤联用治疗风湿性关节炎。
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本科生也很强:人表皮生长因子受体-2(HER-2)单抗药物(曲妥珠单抗)的发现
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1962年,美国范德堡大学(Vanderbilt University)的斯坦利·科恩(Stanley Cohen,1922— )鉴定出了表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGF),一个调节表皮生长的生长因子。他发现EGF可以使新生小鼠眼睛睁开和牙齿生长比正常小鼠早几天。细胞内EGF受体后来被发现是一个蛋白激酶。科恩的导师意大利裔女科学家丽塔·莱维-蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)在1960年发现了第一个生长因子——神经生长因子(NGF)。两人一起分享了1986年诺贝尔生理学或医学奖。
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1978年,科恩又与同事发现了表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)这一酪氨酸激酶[5]。
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1982年,MIT的罗伯特·艾伦·温伯格(Robert Allan Weinberg,1942— )的团队用一些经亚硝基乙脲(nitrosoethy-lurea)诱发的大鼠成神经细胞瘤进行NHI/3T3成纤维细胞转染,转染的细胞注射给小鼠并生成了成纤维细胞瘤,接着检测相关的蛋白,发现一个相对分子质量为185 000的蛋白起到作用[6],所以也称P185,两年后他们将其命名为neu [与神经肿瘤(neural tumor)相关]蛋白。多个课题组也得到了相同的结果。
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加州大学洛杉矶分校(UCLA)琼生癌症中心(Jonsson Cancer Center)的肿瘤专家丹尼斯·J.所罗门(Dennis J.Slamon,1948— )与温伯格团队合作,发现针对P185的单抗对肿瘤模型动物有很好的效果。
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1985年,基因泰克公司的研究员阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)等人将这一基因克隆,发现neu蛋白与人EGFR1(HER1)同源,便更名为HER2。
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1986年,乌尔里希遇到丹尼斯·所罗门,展开了合作。因经费不足,所罗门实验室的一个本科生温迪·莱文(Wendy Levin)被指派研究这一课题。通过研究发现乳腺癌患者的复发、生存率与HER-2/neu基因的表达有关[7],即女性表达的HER-2越多,乳腺癌风险越大。如果用一个抗体或小分子药物阻止HER-2酶的活性,就可以阻止癌细胞的生长。并且这一个酶位于细胞表面,有利于药物与之结合。
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第二年,乌尔里希证实了HER2单抗对乳腺癌动物模型有效,并且可以增强肿瘤坏死因子(TNF-α)单抗的抗肿瘤作用。
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基因泰克公司对这一鼠源单抗立项,基因泰克合成了一系列100多个老鼠细胞蛋白的单克隆抗体。这些单抗可以抑制HER-2阳性细胞株的生长。他们筛选出最有效的抗体muMAb 4D5。1991年,muMAb 4D5单抗治疗乳腺癌进入了临床研究。但效果不理想,于是莱恩·普雷斯塔(Len Presta)、保罗·卡特(Paul Carter)和迈克尔·谢泼德(Michael Shepard)等人利用基因组合技术,把部分人的基因与鼠的基因结合在一起,并通过定点突变技术进一步把嵌合抗体人源化,把这一基因整合进CHO细胞,进行大规模发酵。这种方法生产的人源化单抗被命名为曲妥珠单抗(trastuzumab),含有95%的人抗体和5%的鼠抗体。
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1994年,曲妥珠单抗三期临床开始,1997年完成,虽然有一定心脏毒性,但针对乳腺癌的临床效果是明显的。1998年,本品获得美国FDA快速通道批准曲妥珠单抗上市,商品名为赫赛汀(Herceptin)。这一个从生物工程得到的治疗乳腺癌的人单克隆抗体,是第一个有靶点的癌症治疗药物。
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实验记录很重要:人表皮生长因子受体-1(HER-1)单抗药物(西妥昔单抗)的发现
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曲妥珠单抗上市后,表皮生长因子受体-1(epidermal growth factor receptor-1,EGFR-1)即HER-1的抗体——西妥昔单抗(cetuximab)也随后被开发成功。
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约翰·门德尔松(John Mendelsohn,1936— )是DNA双螺旋结构发现者詹姆斯·沃森(James Watson)的第一个研究生。1980年,门德尔松担任加州大学圣地亚哥分校的教授,他的同事戈登·久长·佐藤( Gordon Hisashi Sato,1927— )对生长因子有很多研究,佐藤和自己的儿子丹瑞·佐藤(Denry Sato),联合精通免疫学的门德尔松,一起寻找一种阻止癌症细胞的方法。
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他们鉴定了与Her-2同属的EGFR-1(HER-1),因为三分之一的癌症与之相关。两名教授带领团队经过两年的努力,终于得到了一个鼠EGRF-1单抗,可以阻断人的EGFR-1并抑制细胞生长和裸鼠身上的肿瘤。因为这是他们第225次筛选得到的结果,所以命名为C255。
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1985年,门德尔松到纽约纪念凯德琳癌症研究中心工作,并主导了C255的商业化进程。首先他授权给圣地亚哥的一家抗体公司,后来这家公司被礼来公司买下了,但礼来公司却不愿意继续开发这一药品,经过协调,礼来公司表示愿意提供本品的原料生产。
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于是门德尔松又开始游说其他企业合作。1992年,塞缪尔·瓦克索(Samuel Waksal)领导的英克隆系统(ImClone Systems)公司对C255产生了兴趣,并支持他进行临床研究,为之改名为IMC-C225。
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2001年,临床试验显示,对于顽固的直肠癌患者,联合使用IMC-C225、卡培他滨和奥沙利铂,可以使22.5%患者的肿瘤缩小。百时美-施贵宝公司集资20亿美元要收购20%的股份,其中10亿美元为预付款。
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但因为其Ⅱ期临床设计和执行比较差,FDA起初拒绝了IMC-C225的上市申请。结果使股票下跌,并且塞缪尔·瓦克索对这一信息的不公开应用(其亲属利用信息提前卖出股票)而被判入狱。幸而德国默克公司伸出援手,重新设计了临床方案,把本药与标准化疗方案联用,然后开展临床试验。2004年,FDA批准了它。命名为西妥昔单抗(cetuximab),商品名为Erbitux。
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而在此之前,法国安万特公司的前身,法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc-Rorer)公司,于1989年申请了抗表皮生长因子受体与化疗药物联用使肿瘤减小的专利,发明者是曾在以色列威兹曼科学院工作过的约瑟夫·史莱辛尔(Joseph Schlessinger)。这一专利被称为886专利,并授权给了英克隆系统公司。
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不过,以色列的耶达(Yeda)研究发展公司代表迈克尔·塞拉(Michael Sela,醋酸格拉替雷的发现者之一,以色列威兹曼科学院的教授)提出异议,认为是塞拉和史莱辛尔共同研究得到了886专利成果。2001年,耶达公司在美国把安万特公司和英克隆系统公司告上法庭,即886案。
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塞拉拿出了大量的实验记录,而安万特公司和史莱辛尔却只能靠回忆来证明,于是法庭宣判,耶达公司在美国拥有这一专利的权益,在美国以外,耶达公司和安万特公司共同享有专利权益。于是,安万特公司和英克隆系统公司各自拿出了6000万美元赔付给耶达公司,另外还要每年支付专利使用费。
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