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极简新药发现史 [:1700552811]
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病毒致癌：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的发现
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人类疱疹病毒（Epstein-Barr virus，EBV）4型的命名是为了纪念迈克尔•安东尼•爱泼斯坦（Michael Anthony Epstein，1921— ）和伊冯娜•巴尔（Yvonne Barr，1932— ），两人于1964年发现了本病毒。相应的细胞被送到费城儿童医院的沃纳•亨利（Werner Henle）和格特鲁德•亨利（Gertrude Henle）夫妇那里，他们在研究这一病毒时发现，EBV可以直接使B细胞永生化（不断繁殖导致癌症），相关结果发表于1968年。
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德国病毒学家哈拉尔德•祖尔•豪森（Harald zur Hausen，1936— ）曾在亨利夫妇实验室接触过这一病毒。1977年，豪森担任德国弗莱堡大学（University of Freiburg）的病毒和病原系主任。他与卢茨•吉斯曼（Lutz Gissmann）合作，分离出了人乳头瘤病毒6（human papillomavirus 6，HPV6），他又与未来的第二任妻子埃特尔-米歇尔•德•维利尔斯（Ethel-Michele de Villiers）合作，提取了HPV6的DNA。
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1983年，豪森又在子宫癌患者的样本中发现HPV16及其DNA，一年后又发现HPV18。他发现这一病毒在75%的患者身上可以检测到，于是确信HPV是导致子宫癌的病因。因发现HPV致癌，豪森获得了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。
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1988年，周健（Jian Zhou，1957—1999）从北京医科大学生物化学研究所到位于剑桥大学的英国帝国癌症研究基金会（ICRF）下属肿瘤和病毒实验室，在国际HPV研究先驱莱昂内尔•克劳福德（Lionel Crawford）教授指导下做研究。1989年，周健的妻子孙小依也来到这里做访问学者。
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他们遇见了从澳大利亚昆士兰大学来这里度学术休假的免疫学家伊恩•弗雷泽（Ian Frazer）教授。弗雷泽和周健在相邻的两个实验室工作。
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弗雷泽一直希望能研制出HPV疫苗，这让他与周健找到了共同兴趣点。1990年，弗雷泽准备回澳大利亚时，邀请周健夫妇到昆士兰大学（University of Queensland）的免疫学实验室，继续共同研究HPV。
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HPV需要在活细胞中培养，但病毒繁殖时与活细胞基因融合，病毒内核是导致疾病的病毒DNA，外表是一层有20个面的蛋白质“外壳”。如何获得提纯的HPV蛋白质外壳，进而进行免疫试验，成为一个当时难以逾越的障碍。
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当时周健利用基因重组技术合成了HPV外壳的两个蛋白质，但如果不能把这两个蛋白质组装起来，成为外壳颗粒，仍然缺乏免疫效果。
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1991年3月，周健夫妇在一次散步时，得到灵感，尝试着将HPV16的两个已经表达提纯的HPV外壳蛋白——L1和L2蛋白，放在同一个试管组织液中。大约过了两个星期，奇迹发生了，这两个蛋白通过自组装，形成了HPV病毒样颗粒（viruslike particle，VLP）。
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很快，弗雷泽与周健夫妇证实，病毒样颗粒能够激发免疫反应，相关论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上[8]，论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节。同年，他们申请了相关专利。这一工作为HPV疫苗研发扫清了道路。随后，澳大利亚药企CSL获得了专利授权，美国默克公司随后又从CSL获得了部分专利权益。
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弗雷泽与周健
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引自：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gjdt/200906/W020090608551211058205.jpg
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虽然弗雷泽与周健申请了美国的PCT专利，但这一专利仍在美国受到了挑战。美国乔治城大学（Georgetown University）研究人员发现，单独一个病毒外壳蛋白（L1蛋白）也可以引发免疫反应；美国癌症研究所（NCI）研究人员发现，牛乳头状病毒的L1蛋白可以形成病毒样颗粒并引发免疫反应；罗切斯特大学研究人员发现，HPV 11型病毒L1蛋白可以单独自组装为病毒样颗粒，并有免疫作用。
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于是，相关的专利争议、官司便开始了。直至2005年，葛兰素史克公司才决定接受弗雷泽与周健的HPV疫苗专利。
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2006年，默沙东公司四价的HPV疫苗Gardasil被美国批准，能预防HPV 6、HPV 11、HPV 16、HPV 18四种病毒亚型。次年这一疫苗被全球80多个国家和地区批准应用。
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2007年，葛兰素史克公司的16、18亚型二价HPV疫苗Cervarix在澳大利亚被批准上市。2009年1月，美国专利部门最终授权了弗雷泽与周健的专利，专利号为US. 7,476,389。2009年10月，葛兰素史克公司的Cervarix疫苗在美国被批准上市。而早在1999年，周健便因为过度劳累和疾病，在温州不幸去世。
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2014年，默沙东公司在四价基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型，推出了九价疫苗，商品名同为Gardasil。2015年默沙东公司的HPV疫苗销量达到19.07亿美元。
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我国于2017年上市默沙东公司的四价疫苗，商品名为佳达修。另外，葛兰素史克的二价疫苗也在同期登陆我国市场，商品名为希瑞适。
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极简新药发现史 [:1700552812]
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羊吃的是草，挤出来的是药：转基因药物进展
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索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）的生物学教授鲁道夫•耶尼施（Rudolf Jaenisch）是转基因研究领域的先驱，1974年，耶尼施与福克斯蔡斯肿瘤研究中心（Fox Chase cancer center）的比阿特丽斯•明茨（Beatrice Mintz，1921— ）合作，把外源基因导入小鼠早期胚胎，胚胎发育成小鼠后，就能表达外源基因[9]。
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转基因医药业（国外称“pharming”，由farming和pharmaceutical两个词汇构成）把农牧业和医药业整合在一起，它利用基因工程技术在宿主动物或植物中插入其本身无法表达的、相关药品的基因。因此，成体的宿主动物或植物作为生物反应器，大量表达相应的医药产品，经纯化以后，便可以作为药品在临床上使用。
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转基因技术的研究和应用已经有三十余年的历史，但转基因药品的出现却是近几年的事情。由于转基因药品有着生产成本低、安全性高等特点，有机构预测未来大部分的蛋白、激素、疫苗均可用转基因动植物进行生产，转基因药品将有数百亿美元的市场。