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弗雷泽与周健
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引自：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gjdt/200906/W020090608551211058205.jpg
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虽然弗雷泽与周健申请了美国的PCT专利，但这一专利仍在美国受到了挑战。美国乔治城大学（Georgetown University）研究人员发现，单独一个病毒外壳蛋白（L1蛋白）也可以引发免疫反应；美国癌症研究所（NCI）研究人员发现，牛乳头状病毒的L1蛋白可以形成病毒样颗粒并引发免疫反应；罗切斯特大学研究人员发现，HPV 11型病毒L1蛋白可以单独自组装为病毒样颗粒，并有免疫作用。
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于是，相关的专利争议、官司便开始了。直至2005年，葛兰素史克公司才决定接受弗雷泽与周健的HPV疫苗专利。
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2006年，默沙东公司四价的HPV疫苗Gardasil被美国批准，能预防HPV 6、HPV 11、HPV 16、HPV 18四种病毒亚型。次年这一疫苗被全球80多个国家和地区批准应用。
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2007年，葛兰素史克公司的16、18亚型二价HPV疫苗Cervarix在澳大利亚被批准上市。2009年1月，美国专利部门最终授权了弗雷泽与周健的专利，专利号为US. 7,476,389。2009年10月，葛兰素史克公司的Cervarix疫苗在美国被批准上市。而早在1999年，周健便因为过度劳累和疾病，在温州不幸去世。
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2014年，默沙东公司在四价基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型，推出了九价疫苗，商品名同为Gardasil。2015年默沙东公司的HPV疫苗销量达到19.07亿美元。
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我国于2017年上市默沙东公司的四价疫苗，商品名为佳达修。另外，葛兰素史克的二价疫苗也在同期登陆我国市场，商品名为希瑞适。
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极简新药发现史 [:1700552812]
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羊吃的是草，挤出来的是药：转基因药物进展
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索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）的生物学教授鲁道夫•耶尼施（Rudolf Jaenisch）是转基因研究领域的先驱，1974年，耶尼施与福克斯蔡斯肿瘤研究中心（Fox Chase cancer center）的比阿特丽斯•明茨（Beatrice Mintz，1921— ）合作，把外源基因导入小鼠早期胚胎，胚胎发育成小鼠后，就能表达外源基因[9]。
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转基因医药业（国外称“pharming”，由farming和pharmaceutical两个词汇构成）把农牧业和医药业整合在一起，它利用基因工程技术在宿主动物或植物中插入其本身无法表达的、相关药品的基因。因此，成体的宿主动物或植物作为生物反应器，大量表达相应的医药产品，经纯化以后，便可以作为药品在临床上使用。
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转基因技术的研究和应用已经有三十余年的历史，但转基因药品的出现却是近几年的事情。由于转基因药品有着生产成本低、安全性高等特点，有机构预测未来大部分的蛋白、激素、疫苗均可用转基因动植物进行生产，转基因药品将有数百亿美元的市场。
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美国GTC生物技术公司（GTC Biotherapeutics）研制的转基因山羊乳汁生产抗凝血酶（α-antithrombin，商品名为ATryn），该公司把从转基因动物的乳汁中分泌、精制治疗用蛋白质生产法申请了专利，并于2006年1月获得授权。但2006年2月，欧洲药品管理局宣布，因为临床试验不充分等原因，美国GTC生物技术公司生产的世界上第一种源自转基因动物的药品不能在欧盟上市。该公司经过沟通商议，4个月后，本品又获得了欧洲药品评价局（EMEA）人用药品委员会（CHMP）的批准推荐。
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ATryn抗凝血酶也称抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ），主要治疗手术血栓栓塞患者，用于先天性抗凝血酶缺乏患者。美国FDA于2009年批准本品在美国上市，这也是当前唯一一个同时在欧盟与美国销售的转基因药品。
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但本品销售权益为多方合作，而且公司股权关系也较复杂，所以在各方协调不当的情况下，本品的销量并没有达到市场预期。GTC生物技术公司于2010年12月被LFB生物技术公司（LFB Biotechnologies S.A.S）收购。
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荷兰转基因集团公司（Pharming Group NV）研制的转基因兔乳汁生产重组人C1抑制剂（rhC1INH），于2010年被欧盟药监局批准上市。适应证为治疗遗传性血管性水肿，目前已经申请新的适应证：功能延迟恢复缺血性再灌注损伤（delayed graft function ischemia reperfusion injury）。本品目前还在美国寻求上市，并且该公司近一年来的市场销量未见报道。
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虽然还有许多国外公司正在进行转基因药品的开发，但也有个别公司因技术或资金原因而中止了这方面的研究。
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生物医药产业是最贴近民众，且受政策法规调控最为严格的行业。作为生物医药产业的新的类别，加上转基因研究本身的争议性，转基因医药行业的监管调控将更加严格。因转基因药品涉及了药品和转基因动物两个部分，所以美国FDA采用两个领域的部门来同时对此药品进行管理。一个是生物药评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER），另一个是兽医学中心（Center for Veterinary Medicine, CVM）。
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以美国对第一个上市的人用转基因药品ATryn的调控为例，生物药评价与研究中心基于ATryn的安全性和有效性进行审批；兽医学中心保证生产ATryn的成体转基因山羊的健康状况，不但能够持续地产生含药的奶，而且可以连续繁殖7代，对外界环境也不造成影响。另外，在ATryn获批上市前的2009年1月15日，美国兽医学中心发布了187号指导原则《关于使用基因修方面而携带可遗传的重组基因结构的动物的管理办法》，专门管理转基因动物。
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极简新药发现史 [:1700552813]
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参考文献
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