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邹成鲁
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引自：http://www.dzwww.com/synr/dzft/200612/W020061201371093911619.jpg
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1981年，诺和诺德公司用化学合成及酶反应方法，把猪胰岛素转换为人胰岛素。1988年，诺和诺德公司也推出了基因重组人胰岛素。
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1985年，基因泰克（Genentech）公司的阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）对人胰岛素受体进行了鉴定。1978年，基因泰克公司通过把人的单链前体胰岛素DNA插入到大肠杆菌（E-coli）质粒中，表达后再用杜-邹法在体外连接合成胰岛素，成功开发出了用发酵的DNA重组人胰岛素。
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以胰岛素作为主打产品的礼来公司对此非常感兴趣，很快购买了本品的专利和开发权。1982年，以Humulin为商品名推向市场。1996年，礼来公司的赖脯氨酸胰岛素（胰岛素类似物）被批准。随后其他几种胰岛素类似物和长效胰岛素先后被推向市场。
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胰岛素类似物虽然价格贵了很多，但近年有临床研究显示，从长期来看，效果并不比基因重组人胰岛素有优势。
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极简新药发现史 [:1700552800]
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命运多舛的塞特斯公司：重组干扰素与重组白介素-2的发现
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干扰素首先在1957年由阿利克·艾萨克斯（Alick Isaacs，1921—1967）和琼·林登曼（Jean Lindenmann，1924—2015）在英国国家医学研究中心研究病毒干预时被发现。他们尝试把流感病毒加热后，再与细胞接触，发现细胞释放了一种蛋白，可以抑制病毒的生长。他们称之为干扰素（interferon）。1977年，沃尔夫冈·伯特霍尔德（Wolfgang Berthold）等人通过放射性碘标记的方法得到干扰素-β（IFN-β）。
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1966年，罗氏公司的副总裁约翰·伯恩斯（John Burns）说服在美国NIH工作的悉尼·伍登法兰（Sidney Udenfriend）加入罗氏公司，并在新泽西州领导建立专门的研究机构——罗氏公司分子生物学研究所（Roche Institute of Molecular Biology），并请伍登法兰担任首任主管。1967年，悉尼·佩斯特卡（Sidney Pestka）加入了这一机构，并开始干扰素方面的研究，佩斯特卡开发了反相高效液相电泳，用这一技术，他于1978年和艾伦·瓦尔德曼（Alan Waldman）分离得到了干扰素-α（IFN-α）。
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捷克科学家扬·T.维尔切科（Jan T. Vilček）于1959年开始，在捷克科学家病毒研究所开始研究干扰素，并召开了第一次针对干扰素的国际学术会。1965年，他移民到美国，在纽约大学微生物系担任副教授。他与同事分析了IFN-α和IFN-β的不同抗原特性，并研究了干扰素-γ（IFN-γ）。他们还研究发现了一种从人二倍体成纤维细胞中生产IFN-β的方法，使得干扰素进入临床，并在德国和日本上市。但这种方法生产的干扰素最终被基因重组干扰素取代。后来，维尔切科（Vilček）还参与到了TNF-α单抗药物的开发当中。
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1980年，查尔斯·魏斯曼（Charles Weissmann）通过基因克隆技术，得到干扰素的基因克隆并建立了体外表达体系。发现干扰素被一个相关联的基因家族编码，并且干扰素的抗病毒作用也被证实。
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在此之前，卡里·坎泰尔（Kari Cantell）与芬兰血库合作，首先从血液富集白细胞然后再从中提取干扰素，然而效率非常低。而通过基因重组，把干扰素基因整合到大肠杆菌或酵母中，然后通过发酵得到干扰素的方法，使干扰素成本大为降低。
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很多企业通过基因重组的办法来生产干扰素，其中包括刚成立的瑞士德彪公司。成立于1971年加州伯克利的塞特斯公司（Cetus Corporation）也开始与曲通（Triton Biosciences）公司合作开发干扰素，希望成为一种抗病毒药物。但他们得到的是干扰素-β1b（Interferon beta 1b，IFN-β1b），对病毒没有作用。
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塞特斯公司的主要产品其实是白细胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）。IL-2是一个非常重要的细胞因子，它是第一个被克隆的细胞因子，其受体也是第一个被克隆的细胞因子受体，在研究这一细胞因子过程中，取得了很多生物发现。
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IL-2于20世纪60年代中期发现，白细胞在某些介质中，生长可以加快。20世纪70年代中期发现，用植物血凝素刺激正常人淋巴细胞后，其产物加入到骨髓培养液中，可以使T细胞选择性扩增。1979年，在小鼠细胞中分离了这种物质，1980年，在人细胞中分离了这种物质[2]。
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20世纪80年代，包括塞特斯公司、基因泰克公司以及英姆纳克斯（Immunex）公司等企业都在竞争克隆IL-2的基因。日本科学家谷口维绍（Tadatsugu Taniguchi）是查尔斯·魏斯曼的博士生，他于1978年在苏黎世大学获得分子生物学学位，在此期间他协助魏斯曼进行了IFN-β的基因克隆。回到日本后，他在东京癌症研究中心工作。1981年，他克隆了IL-2基因。
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1983年，塞特斯公司也成功克隆IL-2并建立了表达体系，并与史蒂夫·罗森堡（Steven Rosenberg）合作展开临床试验。安进公司也得到了一个IL-2克隆（两个基因克隆体系表达的个别氨基酸有差异），双方一开始在科研上竞争，但进入临床阶段后，便闹上了法院。最终安进公司输了官司，被迫退出这一领域。塞特斯公司的临床实验发现IL-2对肾癌有着不错的疗效，但同时也发现本品有较大的副作用。
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1990年，在IL-2已经在欧洲多个国家上市的情况下，美国FDA拒绝其新药上市请求，要求其补充资料。这给塞特斯公司带来了一场灾难。虽然1981年，该公司在IPO时募集到了1亿多美元。但中间开发各种生物制剂，又投资让公司的员工卡雷•班克斯•穆利斯（Kary Banks Mullis，1944— ，1993年诺贝尔化学奖获得者）研发PCR及仪器，并开发其他医疗器械。而且，投入巨大的IFN-β1b对病毒无效，这些都让塞特斯公司财务资金见窘。
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于是，几个星期后，塞斯特公司CEO辞职，PCR的专利权转让给了罗氏公司。这仍挽救不了公司的颓势，1991年，希龙公司（Chiron Corporation）收购了塞特斯公司。继续投入资金后，1992年，IL-2终于获批在美国上市，商品名为Proleukin。随后，罗氏、葛兰素公司都开发了自己的IL-2产品。2006年，诺华公司收购了希龙公司，并在2010年把IL-2卖给了普罗米修斯实验室（Prometheus Laboratories）公司。
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在成功把IL-2推上市后，希龙公司又收集了干扰素的资料，把IFN-β1b的研究继续下去，发现它对治疗多发性硬化症（multiple sclerosis）有效果，于是1993年，IFN-β1b也得以上市。德国的先灵公司在更早的时候就把IFN-β1b推向了市场。
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另外，开发干扰素的还有百健（Biogen）公司。该公司于1978年在瑞士日内瓦成立。创立者中包括英国爱丁堡大学的肯尼思·默里（Kenneth Murray）、MIT的菲利普·夏普（Phillip Sharp）、哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert，首任CEO，成就包括优化基因测序方法，纯化乳糖操纵子，描述基因的外显子和内含子等）和苏黎世大学的查尔斯·魏斯曼（负责第一个产品：干扰素αinterferon alpha）。吉尔伯特因对基因序列的研究获得1980年诺贝尔化学奖，夏普因对游离DNA的研究获得1993年诺贝尔生理学或医学奖。
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2003年百健公司与圣地亚哥的艾迪公司（IDEC Pharmaceuticals）合并为百健艾迪公司（Biogen Idec.）。现在又重新改为百健（Biogen）公司。
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上天眷顾细心的眼睛：链激酶的发现