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邹成鲁
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引自:http://www.dzwww.com/synr/dzft/200612/W020061201371093911619.jpg
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1981年,诺和诺德公司用化学合成及酶反应方法,把猪胰岛素转换为人胰岛素。1988年,诺和诺德公司也推出了基因重组人胰岛素。
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1985年,基因泰克(Genentech)公司的阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)对人胰岛素受体进行了鉴定。1978年,基因泰克公司通过把人的单链前体胰岛素DNA插入到大肠杆菌(E-coli)质粒中,表达后再用杜-邹法在体外连接合成胰岛素,成功开发出了用发酵的DNA重组人胰岛素。
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以胰岛素作为主打产品的礼来公司对此非常感兴趣,很快购买了本品的专利和开发权。1982年,以Humulin为商品名推向市场。1996年,礼来公司的赖脯氨酸胰岛素(胰岛素类似物)被批准。随后其他几种胰岛素类似物和长效胰岛素先后被推向市场。
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胰岛素类似物虽然价格贵了很多,但近年有临床研究显示,从长期来看,效果并不比基因重组人胰岛素有优势。
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命运多舛的塞特斯公司:重组干扰素与重组白介素-2的发现
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干扰素首先在1957年由阿利克·艾萨克斯(Alick Isaacs,1921—1967)和琼·林登曼(Jean Lindenmann,1924—2015)在英国国家医学研究中心研究病毒干预时被发现。他们尝试把流感病毒加热后,再与细胞接触,发现细胞释放了一种蛋白,可以抑制病毒的生长。他们称之为干扰素(interferon)。1977年,沃尔夫冈·伯特霍尔德(Wolfgang Berthold)等人通过放射性碘标记的方法得到干扰素-β(IFN-β)。
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1966年,罗氏公司的副总裁约翰·伯恩斯(John Burns)说服在美国NIH工作的悉尼·伍登法兰(Sidney Udenfriend)加入罗氏公司,并在新泽西州领导建立专门的研究机构——罗氏公司分子生物学研究所(Roche Institute of Molecular Biology),并请伍登法兰担任首任主管。1967年,悉尼·佩斯特卡(Sidney Pestka)加入了这一机构,并开始干扰素方面的研究,佩斯特卡开发了反相高效液相电泳,用这一技术,他于1978年和艾伦·瓦尔德曼(Alan Waldman)分离得到了干扰素-α(IFN-α)。
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捷克科学家扬·T.维尔切科(Jan T. Vilček)于1959年开始,在捷克科学家病毒研究所开始研究干扰素,并召开了第一次针对干扰素的国际学术会。1965年,他移民到美国,在纽约大学微生物系担任副教授。他与同事分析了IFN-α和IFN-β的不同抗原特性,并研究了干扰素-γ(IFN-γ)。他们还研究发现了一种从人二倍体成纤维细胞中生产IFN-β的方法,使得干扰素进入临床,并在德国和日本上市。但这种方法生产的干扰素最终被基因重组干扰素取代。后来,维尔切科(Vilček)还参与到了TNF-α单抗药物的开发当中。
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1980年,查尔斯·魏斯曼(Charles Weissmann)通过基因克隆技术,得到干扰素的基因克隆并建立了体外表达体系。发现干扰素被一个相关联的基因家族编码,并且干扰素的抗病毒作用也被证实。
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在此之前,卡里·坎泰尔(Kari Cantell)与芬兰血库合作,首先从血液富集白细胞然后再从中提取干扰素,然而效率非常低。而通过基因重组,把干扰素基因整合到大肠杆菌或酵母中,然后通过发酵得到干扰素的方法,使干扰素成本大为降低。
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很多企业通过基因重组的办法来生产干扰素,其中包括刚成立的瑞士德彪公司。成立于1971年加州伯克利的塞特斯公司(Cetus Corporation)也开始与曲通(Triton Biosciences)公司合作开发干扰素,希望成为一种抗病毒药物。但他们得到的是干扰素-β1b(Interferon beta 1b,IFN-β1b),对病毒没有作用。
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塞特斯公司的主要产品其实是白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)。IL-2是一个非常重要的细胞因子,它是第一个被克隆的细胞因子,其受体也是第一个被克隆的细胞因子受体,在研究这一细胞因子过程中,取得了很多生物发现。
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IL-2于20世纪60年代中期发现,白细胞在某些介质中,生长可以加快。20世纪70年代中期发现,用植物血凝素刺激正常人淋巴细胞后,其产物加入到骨髓培养液中,可以使T细胞选择性扩增。1979年,在小鼠细胞中分离了这种物质,1980年,在人细胞中分离了这种物质[2]。
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20世纪80年代,包括塞特斯公司、基因泰克公司以及英姆纳克斯(Immunex)公司等企业都在竞争克隆IL-2的基因。日本科学家谷口维绍(Tadatsugu Taniguchi)是查尔斯·魏斯曼的博士生,他于1978年在苏黎世大学获得分子生物学学位,在此期间他协助魏斯曼进行了IFN-β的基因克隆。回到日本后,他在东京癌症研究中心工作。1981年,他克隆了IL-2基因。
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1983年,塞特斯公司也成功克隆IL-2并建立了表达体系,并与史蒂夫·罗森堡(Steven Rosenberg)合作展开临床试验。安进公司也得到了一个IL-2克隆(两个基因克隆体系表达的个别氨基酸有差异),双方一开始在科研上竞争,但进入临床阶段后,便闹上了法院。最终安进公司输了官司,被迫退出这一领域。塞特斯公司的临床实验发现IL-2对肾癌有着不错的疗效,但同时也发现本品有较大的副作用。
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1990年,在IL-2已经在欧洲多个国家上市的情况下,美国FDA拒绝其新药上市请求,要求其补充资料。这给塞特斯公司带来了一场灾难。虽然1981年,该公司在IPO时募集到了1亿多美元。但中间开发各种生物制剂,又投资让公司的员工卡雷•班克斯•穆利斯(Kary Banks Mullis,1944— ,1993年诺贝尔化学奖获得者)研发PCR及仪器,并开发其他医疗器械。而且,投入巨大的IFN-β1b对病毒无效,这些都让塞特斯公司财务资金见窘。
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于是,几个星期后,塞斯特公司CEO辞职,PCR的专利权转让给了罗氏公司。这仍挽救不了公司的颓势,1991年,希龙公司(Chiron Corporation)收购了塞特斯公司。继续投入资金后,1992年,IL-2终于获批在美国上市,商品名为Proleukin。随后,罗氏、葛兰素公司都开发了自己的IL-2产品。2006年,诺华公司收购了希龙公司,并在2010年把IL-2卖给了普罗米修斯实验室(Prometheus Laboratories)公司。
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在成功把IL-2推上市后,希龙公司又收集了干扰素的资料,把IFN-β1b的研究继续下去,发现它对治疗多发性硬化症(multiple sclerosis)有效果,于是1993年,IFN-β1b也得以上市。德国的先灵公司在更早的时候就把IFN-β1b推向了市场。
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另外,开发干扰素的还有百健(Biogen)公司。该公司于1978年在瑞士日内瓦成立。创立者中包括英国爱丁堡大学的肯尼思·默里(Kenneth Murray)、MIT的菲利普·夏普(Phillip Sharp)、哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特(Walter Gilbert,首任CEO,成就包括优化基因测序方法,纯化乳糖操纵子,描述基因的外显子和内含子等)和苏黎世大学的查尔斯·魏斯曼(负责第一个产品:干扰素αinterferon alpha)。吉尔伯特因对基因序列的研究获得1980年诺贝尔化学奖,夏普因对游离DNA的研究获得1993年诺贝尔生理学或医学奖。
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2003年百健公司与圣地亚哥的艾迪公司(IDEC Pharmaceuticals)合并为百健艾迪公司(Biogen Idec.)。现在又重新改为百健(Biogen)公司。
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上天眷顾细心的眼睛:链激酶的发现
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