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第二次世界大战结束后，欧洲千疮百孔。1945年12月10日，亚历山大·弗莱明、恩斯特·钱恩和霍华德·弗洛里因发现和研发青霉素而获得了诺贝尔生理学或医学奖。虽然磺胺也是抗菌剂，但它不是由生物制成的分子。科学家塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）在创造“抗生素”一词时，将其定义为“由微生物产生的一种化学物质”。[21] 因此，磺胺类药物并不是抗生素。在斯德哥尔摩的诺贝尔颁奖典礼的前一年，矿泉疗养院（Mineral Springs Sanatorium，明尼苏达州罗切斯特附近，梅奥医学中心所在地）的一名结核病患者接受了第一剂链霉素药物，从此改变了结核病的治疗、抗生素的研发以及我们的世界。
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链霉素由塞尔曼·瓦克斯曼和阿尔伯特·沙茨（Albert Schatz）发现，他们是土壤学家，专门研究“放线菌”（actinomycete）。放线菌是一种生活在土壤中的亚目细菌，具有霉菌状菌丝分支，而且能够抵御肥沃土壤世界中的其他细菌，研究人员推测它们会分泌出类抗生素分子。20世纪二三十年代，瓦克斯曼及其在罗格斯大学的同事们收集了土壤样本并从中取出了数千种细菌进行试验。一茶匙的土壤就可能含有数十亿细菌，它们互相争夺着稀缺的资源，进化出分子武器以防御其他细菌和动植物界中的成员。
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法裔美国人勒内·杜博斯（Rene Dubos）[22] ，于1939年首次从土壤里含有的细菌中分离出化合物，它可以有效地对抗其他细菌，但是对哺乳动物细胞也有毒性。随着时间的推移，人们会清楚地发现，最高效的抗生素只以细菌特有的结构和机能为目标，并不会伤害动物的组织。尽管1939年分离的化合物在临床上遭遇了失败，但是微生物学家们由此受到启发，继续寻找。这项艰巨的挑战超出了一般的实验规模，科学家们对成千上万种细菌进行调查研究，近乎随机地测试其抗菌功效。
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尽管任务艰巨，令人生畏，但是瓦克斯曼及其研究组成员设计出一套方案来分离细菌，以找出哪种细菌可以生产毒性极小但在临床上有效的药物。几年后，他说道：“我们分离出10万株链霉菌［当时被称为‘放线菌’］。10 000株在琼脂培养基上表现出活性，1 000株在肉浸液培养基上表现出活性，100株在动物身上表现出活性，10株在对抗实验用结核菌时表现出活性，结果有1株能够生产出链霉素。”[23] 这些数字是粗略估算的近似值，但是它们确实体现了研发药物时层层深入的过程。更不可思议的是，尽管瓦克斯曼是引领抗生素研究的天才，而且他在1952年当之无愧地获得了诺贝尔奖，但是这段引文很可能并不准确，因为在1943年6月到10月间，对分离出来的链霉素做出关键研究的似乎只有沙茨一人。
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这个由默克公司资助、罗格斯大学发起的研究项目，引起了梅奥医学中心研究者威廉·费尔德曼（William Feldman）和科温·欣肖（Corwin Hinshaw）的注意。梅奥医学中心已经从19世纪80年代罗切斯特小镇上一家父子经营的家庭诊所变成世界上最好的研究机构之一。他们采纳了利斯特消毒法，实践现代细胞病理学，支持科学家与医生之间的合作，并且大公无私地将医院重组，办成一家非营利性慈善机构，才实现了上述成就。
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在梅奥医学中心，威廉·费尔德曼是世界一流的兽医病理学家，而科温·欣肖是一位对细菌学很感兴趣的医生。费尔德曼和欣肖都特别喜欢研究肺部疾病，尤其是历史上最致命的传染病——肺结核。结核病曾夺走人类1/7的生命，大约有150亿人。罗伯特·科赫曾无力实现的治疗方法，现在成为弗尔德曼与肖恩的钻研对象。这两位梅奥的研究人员在读过瓦克斯曼最初发表于1941年的链丝菌素论文[24] 后便与他联系，希望以后可以在试验新发现的抗生素方面进行合作。后来人们认识到链丝菌素对肾脏具有危险的毒性，才发现那篇论文里的实验会带来灾难。
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阿尔伯特·沙茨发现链霉素的故事充满了顽强的奉献精神和舍己从人的牺牲态度。在罗格斯大学，瓦克斯曼研究大楼地下室的一间实验室里，沙茨独自一人在土壤样本中搜寻一种能够击败结核病的细菌，这种细菌要能对抗梅奥医学中心合作伙伴所提供的最危险的结核病菌株。他分离出灰色链霉菌的两种变体，一个样本来自大量施用肥料的田间土壤，另一个来自鸡的咽拭子。两个灰色链霉菌样本在体外试验中都能对抗结核菌，但是体内试验才能证明链霉素是不是一种有效并且 安全的抗生素。
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沙茨和瓦克斯曼于1944年发表了一篇著名的论文，向世人宣布链霉素面世；费尔德曼和欣肖是最早一批收到文章样稿的研究人员，[25] 到1944年4月，两位梅奥医学中心的研究者开始在豚鼠身上试验链霉素。这些豚鼠感染了各种不同的疾病，包括腺鼠疫、兔热病、细菌性痢疾和结核病。到1944年6月底，链霉素被证实是一种奇迹般的药物，它治愈了每一只感染各种不同疾病的豚鼠，包括结核病 。在接下来的几个月里，研究者又进行了一系列的额外试验。到1944年秋天，欣肖准备对人类使用第一剂链霉素。1944年11月15日，帕特丽夏·托马斯成为首位使用这种神奇药物的患者。帕特丽夏的结核病感染十分严重，已经没有生存的希望，在接下来的五个月中，她接受了五个疗程的链霉素治疗，剂量大小取决于早期科学研究和猜测。帕特丽夏·托马斯不仅活了下来，还结了婚并生下三个孩子，又活了22年。
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要想真正确定链霉素是否像最初设想的那样有效，需要一份有开创意义的分析报告。尽管历史上出现过对食疗和原始药物治疗的简单对比，其历史可以一直追溯到希伯来圣经中但以理的故事，1793年苏格兰外科医生詹姆斯·林德进行的重要对照实验，也有结果显示柑橘果实可以有效地预防维生素C缺乏病，但是在1948年之前，还从未有人进行过真正意义上的随机对照试验。
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“交替分配”试验是指一群患者中每隔一个人便交替使用一份试验药物，这样便形成了两个对照的治疗组。这种试验方法非常容易出错，因为在给患者分配治疗方案时，不论分配制度多么严格，临床医生也无法完全消除选择性偏倚。英国流行病统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）意识到以往试验设计的缺点，认为药物评估的唯一合理方式是临床医生和患者双方 都是盲测。1947年初，研究人员为链霉素设计了三盲试验，患者、临床医生和评估者都是盲测的，没有人知道患者接受的是真正的抗生素还是安慰剂。
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战争刚刚结束，英国资金又严重不足，根本没有财力对大量的病人进行治疗。事实上，链霉素几乎没有储备，也没有多少研究经费，随机选择一部分患者不给予药物治疗，不仅是为了科学探求，也是无奈之举。后来希尔写道：“……在这种情况下，试验并非不道德——不试验才是不道德的，因为机不可失，失不再来。”[26] 世界上首次随机对照试验是人为的智慧，也是上天的巧合。6个月后试验结束，结果无可争辩。在55例接受了链霉素治疗的患者中，只有4例死亡，28例病情好转。52例患者作为对照组只接受了安慰剂，最后14例死亡。后续研究呈现出逆转的趋势，研究人员后来推断病原体对链霉素逐渐产生了耐药性。后来的研究表明，同时服用阿司匹林会使治疗效果得到改善，从而支持了链霉素的使用。
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链霉素取得了巨大的成功，但仍有争议，比如开发链霉素的功劳究竟属于谁。链霉素的开发故事中最重要的创新是，它为化学药物治疗未来的发展铺平了道路，既包括抗生素，也包括抗癌药物。当时大部分抗生素源于土壤中的细菌，而非工业领域的染料和化学物质，渐渐地人们会在世界上更稀奇古怪的地方发现越来越多的抗生素，包括海洋深处和空气之中。科学家们认识到，点点滴滴的刻苦钻研再加上一点好运就可以成就医生和科学家在50年前还认为绝不可能的事，比如控制甚至治愈结核病，应对可能出现的任何一种感染……直到耐药性和细菌的进化超越了现代智慧。就连蟑螂都无法战胜细菌。
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鉴别、染色、培养以及测试细菌的能力，推动了制药产业这个庞大新兴工业领域的出现。令人惊叹的是，仅仅通过研究土壤，“在1941—1948年，青霉素、链霉素、不同类型的四环素，还有氯霉素和红霉素就全都出现了”。[27] 我问过许多患者知不知道制药公司是如何开发出新型抗生素的，大多数人都一脸茫然地说：“药品难道不是在公司的药品办公室里设计出来的吗？”事实上医药学家依靠的是世界上那些最迷你的居住者数十亿年的进化情况，解析出哪些分子具有新颖的防御机制和对抗方式，然后利用这些新发现的力量与攻击我们的细菌作战。
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如果考虑抗生素的经济效益和对未来的影响，人们也许会认为，在过去的75年中数百家医药公司一定发现并改良了数千种抗生素，但是“1938—2013年，仅有155种抗菌性化合物获得了美国食品和药品监督管理局的批准。由于耐药性、毒性以及产品的更新换代等因素，今天，仅有96种抗生素可供使用”。[28] 微生物学家、化学家、统计学家、医生和商人之间的伙伴关系所产生的用于预防传染、抗击感染的武器清单，是相当有限的。但如果说现代人类没有得到全面的戍卫，那么我们至少能够引以为傲的是，过去的几代人不再任由微生物蹂躏。人们以器官和细胞为基础来理解疾病，不断地突破对疾病的认识，使抗生素革命得以实现；再加上细菌学也发展起来，有史以来第一次， 人们在生病时求助于医生是值得的。
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拉什医生发明的俗称“霹雳”的重金属缓泻药[29] ，蛇油专利药，以毒攻毒的砒霜，有毒的工业溶剂，臭不可闻的动物粪便，还有致命的植物材料……这些可悲的治疗方法到20世纪中叶时渐渐地销声匿迹了。尽管它们从未彻底消失，你现在还能发现不见棺材不落泪的家庭治疗手段、替代医学“专家”以及医药类电视直销节目中那些“医疗机构不想让您知道”的药物疗法，但是当这些粗劣的医疗干预手段被它们自身的缺陷击败，医生的声誉便日益提高。正如保罗·斯塔尔的贴切描述所说，“美国医学的社会转型”指的是美国人能够在战后的繁荣发展中重新关注健康，以前只是（有必要）担心传染病，现在变为关注癌症、心脏病、神经官能症和关节炎等慢性疾病的治疗。[30]
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20世纪50年代充满了各种可能性，在这十年间，婴儿死亡率大幅下降，预期平均寿命增加了一倍，可怕的疾病得以缓解，癌症有时可以治愈。或许抗生素革命对转变西方人哲学观念所产生的最大贡献，并不是消除了人们对感染的恐惧，而是让医生及其患者打开了眼界，认识到抗菌类药物可以让异物被安全地植入人类体内。“1950年，美国大约有23万执业医生，其中绝大部分在第一种抗生素面世之前就已经从医学院毕业。”[31] 尽管如此，正是这些医生率先将植入物当作科学的伙伴，同时引入了合金、塑料和晶体管等植入材料。
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治疗师和梦想家都曾预见过这样的发展前景：一系列不同领域的发明可以合作使植入物融入人体的组织结构。这种想法始于400年前，如今在抗生素的支持下得以实现。
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[1] 坏死性筋膜炎英文为“necrotizing fasciitis”。作者将其简称为“nec fasc”并读成“neck fash”。——译者注
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[2] William Rosen, Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine (New York: Viking, 2017), p.41.
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[3] Ibid., p.39.
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[4] H. Maruta, “From chemotherapy to signal therapy (1909–2009): A century pioneered by Paul Ehrlich,” Drug Discoveries Therapeutics, 2009; 3(2): 37–40.
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[5] William Rosen, Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine (New York: Viking, 2017), p.57.
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[6] Ibid., p.62.
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[7] Ibid., p.63.
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[8] William Rosen, Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine (New York: Viking, 2017), p.53.
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