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REPAIR-AMI（reinfusion of enriched progenitor cells and infarcted remodeling in acute myocardial infarction）是第一个分析AMI后早期冠状动脉内移植骨髓祖细胞治疗效果的随机双盲安慰剂对照多中心研究，共入选204例患者，患者接受移植的时间平均为心肌梗死后4天，经冠状动脉内注射骨髓干细胞（约2×108）或是无细胞的上清液。随访4月时LVEF的绝对增加值在细胞移植组为（5.5±7.3）％对照组为（3.0±6.5）％，P=0.01。亚组分析表明基线LVEF在平均值或以下的患者（≤48.9％）获益最大，特别在开始治疗迟的患者（AMI后5d）LVEF增加更显著（7.0％比1.9％）。治疗组中，改善原因部分与收缩末容积缩小有关，而舒张末容积无改变。随访1年时细胞移植组临床终点事件（死亡、心肌梗死再发、血运重建）显著低于对照组（P=0.01）。研究提示冠状动脉内骨髓干细胞移植对急性心肌梗死患者来说是安全可行的策略，可促进新近梗死心肌的功能再生。
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MAGIC Cell-3-DES试验（myocardial regeneration and angiogenesis in myocardial infarction with G-CSF and intra-coronary stem cell infusion-3-drug eluting stents trial）评价基于G-CSF动员的干细胞疗法的安全性和比较冠状动脉内注射动员的外周血干细胞对AMI和陈旧性心肌梗死（OMI）的效果。96例心肌梗死患者用药物涂层支架血运重建后随即分为4组，其中82例完成了6个月随访。细胞移植组用G-CSF 3d动员外周血干细胞并收集，再经冠状动脉内注射移植。与对照组相比，AMI细胞移植组LVEF显著增加、重构改善〔LVEF改变：（+5.1±9.1）％比（-0.2±8.6）％，P＜0.05；收缩末期容积改变（-5.4±17.0）mL比6.5±21.9mL，P＜0.05〕。OMI患者LVEF和左室重构无明显改善，但冠状动脉血流储备显著增加。用药物涂层支架后基于G-CSF的干细胞治疗并不促进内膜增生。
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BOOST试验是心肌梗死后经冠状动脉移植自体骨髓细胞的随机对照研究。患者入选标准：急性ST段抬高性心肌梗死（5天内）成功行PCI。细胞移植时间：PCI后4.8±1.3d。主要终点：6、18月后的LVEF改变（MRI检查）。结果发现6月时细胞移植组LVEF增加显著高于对照组（6.7％比0.7％），但18个月时两组间差异无统计学意义（5.9％比3.1％）。研究提示单次冠状动脉内注射BMCs可加速AMI后LVEF恢复。那么这种LVEF的加速恢复能否给患者带来更多的临床益处值得我们认真考虑和进一步研究。
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TOPCARE-CHD试验（transplantation of progenitor cells and recovery of LV function in patients with chronic ischemic heart disease trial）为随机对照交叉设计，共入选75例稳定的缺血性心脏病患者（心肌梗死至少3个月以上）。向供应左心室运动最差区域的冠状动脉内输注外周血祖细胞（24例）、骨髓祖细胞（28例），对照组不输注细胞（23例）。随访3个月后，对照组患者随机分为接受外周血祖细胞或骨髓祖细胞输注，研究初始接收外周血祖细胞或骨髓祖细胞移植的患者分别交叉到接受骨髓祖细胞或外周血祖细胞输注。结果发现移植骨髓祖细胞患者的LVEF改变绝对值（+2.9％）要显著高于输注外周血祖细胞（-0.4％，P=0.003）或不输注细胞的患者（-1.2％，P＜0.001）。心脏收缩功能的增加与冠状动脉内输注骨髓祖细胞区域心肌收缩显著增强有关。研究的交叉相分析显示无论患者是从对照交叉到骨髓祖细胞还是从外周血祖细胞交叉到骨髓祖细胞，冠状动脉内输注骨髓祖细胞后左心室整体和局部收缩功能均显著改善。研究提示对于OMI心肌已经愈合的患者冠状动脉内输注祖细胞是安全可行的，骨髓祖细胞移植3月后LVEF有轻度但是统计学显著意义的升高。
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我们自己的研究也发现自体骨髓间充质细胞移植对OMI患者也是安全有效的，22例陈旧性心肌梗死伴心功能不全患者随机分为对照组和移植组各11例，在常规药物治疗的基础上，经冠状动脉内注射自身骨髓间质干细胞或等量生理盐水。术后3个月和6个月，与对照组比较，细胞移植组BNP降低，6min步行试验距离增加，与自身术前比较差异亦具显著性。术后3个月，细胞移植组LVEF增加，与对照组和自身术前比较差异有显著性（0.40±0.03比0.37±0.09，0.35±0.05，P＜0.05）。术后6月，细胞移植组左室舒张末容积缩小，与对照组和自身术前比较差异有显著性。双核素心肌显像提示移植组术后6个月灌流—代谢不匹配节段数增加，与对照组和自身术前比较差异具显著性（7.60±1.26比6.20±1.14，5.80±1.69，P＜0.05）。围手术期及术后6个月随访中未见任何严重心律失常发生。对于原发性扩张型心肌病，MSCs移植虽然不改变LVEF，但能改善6min步行试验，降低BNP的增高，改善心功能不全。
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四、结 论
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目前提高MSCs存活的方法主要有转染促存活基因以及用细胞因子和其他物质处理MSCs等，取得一定的效果。但用病毒转染时有免疫原性及毒性作用，可能会限制在临床上的使用，所以需要寻找一种更安全有效的转染方法。另外转染的基因高表达也会带来一定的风险。而用细胞因子和其他物质处理MSCs仍处于体外细胞的研究阶段，其疗效还需要大量的体内动物实验以及大规模、多中心、双盲、对照临床研究来证实。ASTAMI（autologous stem cell transplantation in acute myocardial infarction）研究发现细胞移植前后 CK、CK-MB无明显改变。REPAIR-AMI研究发现随访4个月时细胞移植组LVEF增加更多，1年时临床事件（包括死亡、心肌梗死再发、血运重建）更少；细胞移植组和对照组均有2例死亡，对照组6例再发心肌梗死，血运重建更多（28
:19）。关于再狭窄，MAGIC Cell-3-DES试验已证实在药物涂层支架基础上干细胞治疗并不增加再狭窄。因此从目前的证据看，缺血性心脏病的干细胞治疗是安全有效并且切实可行的。未来应该进行更大样本（每组几百例）、更长时间（3～5年）的大规模随机对照多中心研究来进一步评价它的效果和风险。同时基础和临床研究应该齐头并进，明确哪种细胞能够真正有效改善心功能、细胞移植的效果能持续多久、如何安全有效地提高移植后MSCs存活率、重复移植是否带来更大的益处等。
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【思考题】
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1．细胞移植治疗充血性心力衰竭的可能机理如何？
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2．目前用于临床治疗充血性心力衰竭的移植细胞有哪些？有哪些证据支持？
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3．试述干细胞的特性及分类，并举例说明。
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参考文献
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