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Runx家族成员包括Runx1、Runx2和Runx3，其中Runx3是近年新发现的抑癌基因，其基因定位于人染色体1号短臂1p36.1, 可能是迄今发现的与胃癌关系最为密切的抑癌基因。Runx3蛋白是TGF-β超家族信号传导通路下游的一个转录因子，介导TGF-β生长抑制的功能，在哺乳动物的发育及组织分化过程中发挥重要作用，对防止肿瘤的发生及遏制肿瘤的发展具有重要意义。Runx3基因的缺失或失活可以导致胃黏膜上皮细胞增生和分化的平衡失调，导致胃黏膜上皮细胞的过度增生和分化异常，进而参与胃癌的发生过程。研究发现，胃癌组织中的Runx3蛋白表达明显低于相应正常胃黏膜组织，尤其是低分化胃癌更加明显，而高分化胃癌差异并不明显，早期胃癌中Runx3基因表达下降约40％，而在进展期胃癌细胞中Runx3基因表达下降超过90％，表明Runx3基因与胃癌的演进也密切相关。Runx3基因在慢性胃炎、肠化生和胃腺瘤、胃癌组织中的甲基化率呈递增趋势（P＜0.05)。目前所发现的胃癌Runx3基因突变的频率很低，而绝大多数其功能丧失是由启动子CpG岛高甲基化所致。有资料显示，胃癌组织中Runx3基因甲基化与肿瘤大小显著相关，肿瘤长＞5cm者发生基因甲基化的几率大于长径≤5cm者。但关于Runx3基因甲基化与肿瘤大体类型、分化程度、生长方式、浸润深度等因素的关系报道不一。
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6．MHC基因（major histocompatibility complex, MHC)
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肿瘤的发生与机体的免疫监控失调有关。组织相容性抗原复合体（MHC）参与机体免疫反应，在肿瘤生长和转移中起作用，特别是MHC-Ⅰ分子的表达下调普遍存在于人类肿瘤。该变化为T细胞对肿瘤细胞免疫选择的结果。胃癌组织较癌旁组织、慢性胃炎、胃溃疡和正常胃黏膜组织的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类抗原表达均明显降低。在高、中、低分化胃癌组织中MHC-Ⅰ表达差异明显，而MHC-Ⅱ则不显著，表明MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原表达降低在胃癌发生发展中起作用，但其作用机制尚不明确。
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7．CDX2基因（caudal-related homeobox transcription factor2)
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CDX2即果蝇相关同源异型框转录因子2，最早由Mlodzik于果蝇体内分离，是人体终身在肠道特异性表达的核转录因子，在肠黏膜上皮细胞的发育及保持形态、结构特征中起着重要作用。CDX2基因位于染色体13q12～13，全长22～23kb，由3个外显子和2个内含子构成，CDX2蛋白包含311个单氨基酸。越来越多的研究发现，CDX2基因的异常表达与胃黏膜肠上皮化生和异型增生以及胃癌的发生密切相关。研究表明，CDX2蛋白在正常胃黏膜中无表达，在绝大多数胃黏膜肠化生中呈阳性表达，随着异型增生的发展CDX2的表达可呈递减趋势，CDX2基因可能为胃癌发生的早期事件。在一组胃癌和非胃癌的病例对照研究中也发现在胃腺癌中CDX2表达较高，尤其在组织结构为管状腺癌，且分化较好的肠型胃癌中，而作为对照的正常胃黏膜上皮却为阴性。同时人们也已经在CDX2转基因小鼠模型中成功诱导出胃黏膜上皮的肠上皮化生并进一步演变成胃腺癌。CDX2在肠化生及胃癌组织中高表达，且其表达与胃癌组织类型独立相关，肠型胃癌高于弥漫型。胃黏膜CDX2异位表达之后发生的胃黏膜肠上皮化生，伴有p53、APC基因突变，提示在CDX2异位表达后合并发生其他分子事件是导致肠化生进展为胃癌的重要原因。另一方面，CDX2蛋白表达在肠型胃癌和弥漫型胃癌中的差异提示CDX2蛋白异位表达似与肠型胃癌的发生更为相关，而CDX2蛋白表达后进一步诱导MUC2等肠道特异性表达基因的表达是肿瘤细胞呈现肠型表型的重要原因。目前在CDX2与胃癌转移的关系方面的研究不是很多，对于其关系还有待进一步的研究。
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（三）细胞周期调节因子
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研究表明，肿瘤的发生、发展与细胞周期蛋白和其他周期相关基因的异常有关。细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinase, CDKs）形成的复合物是细胞周期性核性调控装置。在同一细胞周期的不同阶段，各种细胞同期蛋白按一定的顺序与其相应的CDKs结合并激活，细胞同期蛋白作为调节亚基，CDKs作为催化亚基，其复合物对细胞周期具有正向调节作用，而细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（cyclin dependent kinase inhibitor, CKIs）具负向调节作用，被认为是肿瘤抑制基因。CKIs主要有p16、p21和p27等。
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1．细胞周期蛋白（cyclin)
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cyclin D1基因定位于染色体11q13，长度约120kb，基因跨距约15kb，含有5个外显子，编码295个氨基酸构成的蛋白质，分子量为34kb。Cyclin D1蛋白在细胞周期关键限速点G1-S转换中起重要正调控作用，与其CDK配体CDK4/CDK6结合并激活形成复合物，可引起RB蛋白的磷酸化，启动DNA合成，使细胞由G1期过渡到S期。而p16蛋白则能与cyclinD1竞争性结合 CDK4使之灭活，引起细胞增殖周期失调，细胞失控性生长形成肿瘤。研究发现，Cyclin D1与胃上皮细胞的增殖密切相关，其在胃癌中的表达比率明显高于正常胃黏膜和慢性浅表性胃炎。Cyclin E作为CDK2的调节亚基，控制CDK2对各种底物的作用，一旦过度表达可使G1期缩短，是G1期的限速因子。资料表明，胃癌中cyclin D1和Cyclin E过度表达，并与淋巴结转移和预后密切相关。
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2．p21WAF1/CIP1基因
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p21WAF1/CIP1基因定位于6p21.2，全长约2.1kb，编码21kD的蛋白。在CIP1/WAF1基因上游分别约2.4kb和8kb处，各有一p53蛋白特殊结合位点，p53蛋白在其近氨基端有一转录活性很强的序列，可以刺激其结合位点下游基因的表达。p21在正常人的细胞中是以4价复合物的形式存在，它连接了细胞周期蛋白、CDK和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA)，这是其发挥生物学功能的结构基础。体外实验外源性p21WAF1/CIP1基因在胃癌细胞株SGC7901中有高水平表达，并抑制癌细胞的生长和集落形成，流式细胞仪检测显示G1期阻滞并发生凋亡。Noda等报告在133例浸润至黏膜下的早期胃癌中其蛋白表达率为65.4％，表达的缺失与淋巴结转移相关；另一资料显示进展期胃癌表达率56.3％，明显低于癌旁胃黏膜组织96.6％，表达率与淋巴结转移呈负相关。Okuyama和Aoyagi联合检测胃癌组织p53、p21蛋白表达，p53(－)p21(+)胃癌的凋亡指数及5年生存率均高于p53(+)p21(－)、p53(－)p21(－)、p53(+)p21(+)三种表达方式的胃癌。表明P21蛋白表达缺失促进早期胃癌的增殖，并加速胃癌的转移。
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3．p16、p27kipl基因
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p16和p27kipl基因分别定位于人类染色体9p21和12p13，其编码的蛋白均参与细胞周期的调节，是细胞G1期重要的负调控因子。p16基因除与CDK4有高度亲合性外，还能抑制与CDK4结构相似的CDK6，其编码蛋白能特异性抑制CDK4和CDK2的活性，参与正常细胞周期的调控。在胃癌中纯合性缺失和5′端启动子区域的CpG岛高度甲基化是p16基因失活的主要原因。实验证实，野生型p16基因导入p16基因功能缺失的胃癌细胞，能恢复其抑制细胞生长的功能。p27kipl蛋白是一种非特异性周期素依赖激酶抑制剂，它在肿瘤中的表达异常则是由于转录水平降低或蛋白降解活性增强引起的。有研究显示，两种蛋白的表达在胃黏膜癌变过程中逐步下降，如假定两者在正常胃黏膜中的表达为100％，在胃癌组织中则显著降低为43％和53％，这说明它们的表达缺失与胃癌的发生有关，是胃癌发生的早期事件。
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（四）端粒（telomere）及端粒酶（telomerase)
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端粒是染色体末端的DNA重复序列（1TrAGGG)，是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒的主要功能为维持染色体结构的完整性，防止DNA被核酸酶降解相互融合及结构基因在复制时的丢失，其长度在一定程度上决定细胞的分裂增殖能力及生存期限。端粒酶的主要作用是维持端粒的长度，可使缩短的端粒恢复，导致细胞无限制复制。除生殖细胞、造血干细胞及T、B淋巴细胞中端粒酶有不同程度的表达，正常的人体细胞中端粒本身处于失活状态，因此体细胞随细胞分裂次数的增加端粒逐渐缩短。绝大部分细胞由于端粒极度缩短不能维持其功能而死亡。
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永生性是恶性肿瘤细胞的一个重要的生物学特征，永生性的获得与端粒酶的激活有密切关系。近几年来研究发现，慢性浅表性胃炎、肠上皮化生、异型增生和胃癌中端粒酶阳性率逐步增高，85％以上胃癌可测到。Kakeji等发现高端粒酶活性的胃癌比低端粒酶活性者更具恶性潜能，包括浸润深度、淋巴结转移、肝转移和腹膜播散等。
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三种端粒酶相关分子已被克隆，即人端粒酶RNA组分（human telomerase RNA component, hTR)、人端粒酶相关蛋白（human telomerase-associted protein, hTEP1）和人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase, hTERT)。hTERT为限速酶，对端粒酶的活性起重要的调控作用，hTERT编码核蛋白酶，可以自身RNA为模板，合成端粒DNA并加到染色体末端，延长细胞寿命。hTERT基因表达上调是端粒酶激活的主要途径，其mRNA的表达与胃癌细胞的恶性化倾向呈正相关。端粒重复结合因子1结合蛋白（PINX1)，结合hTERT直接抑制它的活性。在大部分胃癌中可以检测到PINX1表达减少，导致端粒酶活性升高。端粒末端结合蛋白（POT1)表达的减少与端粒的缩短和端粒酶活性的下降有关。POT1在进展期胃癌中高表达，而在早期胃癌中表达水平相应较低。通过反义核酸抑制POT1的表达，能促使端粒缩短、端粒酶活性下降，而抑制POT1能诱导端粒失去功能，可见POT1表达水平的改变与胃癌的演进有关。此外，有研究显示，p53基因在端粒酶活化过程中起重要作用。
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王维等分别检测正常胃黏膜、肠上皮化生、异型增生、胃癌中hTERTmRNA和hTERT蛋白，hTERTmRNA阳性率分别为10％、39％、67％和85％，hTERT蛋白为0、30％、60％、78％。因此端粒酶及其相关分子的活化是胃癌发生的早期事件，对hTRT基因表达的检测可作为早期诊断胃癌前病变组织癌变潜能和趋势的客观指标。
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（五）细胞凋亡相关基因
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胃癌的发生不仅与癌基因的激活和抑癌基因的突变、缺失有关，还与细胞凋亡被抑制有关。
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1．凋亡调控基因Fas、Bcl-2、Bax基因
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这三个基因在胃癌前病变和胃癌早期已有异常表达。Fas基因在细胞凋亡过程中起独特的引号传导作用，Bcl-2基因是研究最早和最多的凋亡抑制基因，Bax基因的功能与Bcl-2相对，可促进细胞凋亡，两者在体内的表达呈部位互补形式。Bcl-2倾向于分布在生长细胞和增殖细胞，与胃癌的浸润转移有关，而Bax倾向于分布在终末分化细胞和退化细胞，在凋亡旺盛的细胞中表达更强。Bax蛋白表达程度高分化胃癌显著高于低分化胃癌。三种凋亡相关基因的联合检测可能对胃黏膜癌变的早期诊断具有指导意义。
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2．Caspases
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Caspases是细胞凋亡中一类关键的半胱氨酸蛋白酶，直接参与凋亡早期启动、凋亡信号的传递并在凋亡晚期作用于不同底物。Caspases的表达与肿瘤发生密切相关。胃癌组织内Caspases-3的表达较正常组织显著降低，且较周围IM黏膜降低。Park等新近发现胃癌中Caspase-8、Caspase-10基因的杂合子缺失和Caspase-10基因的突变，因此猜测Caspase表达异常可能与胃癌的发生和发展相关。
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3．Survivin
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