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研究表明，胃癌的发生涉及ras、c-myc、met、k-sam、HER2/neu、c-erb-2、midkine及Reg等多种原癌基因，而且在不同阶段具有不同的基因表达改变，这些癌基因表达改变影响着胃癌的生物学和临床行为。
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1．ras基因
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人的ras基因家族包括同源的Ha-ras、Ki-ras和N-ras, 它们分别定位于不同的染色体上，但均编码分子量约21kD的十分相似的P21蛋白。P21蛋白具有内源性GTP酶活性，与细胞的信号传递、增殖和分化有关，由于基因突变而激活扩增，不断地向细胞内传递增殖信号，促使细胞分裂增殖过度。在日本某地胃癌高发区，Ki-ras突变率达20％～50％；欧洲亦以Ki-ras基因突变为主，突变率为21％；韩国、美国Ki-ras和Ha-ras总突变率分别为13％、18％。国内约33.3％～43.1％胃癌发生Ha-ras的点突变，78％～100％的突变发生于肠型胃癌，同样P21蛋白表达肠型胃癌高于弥漫型胃癌，且在肠上皮化生（intestinal metasplasia, IM)、异型增生（dysplasia）的胃黏膜呈过表达，表明P21蛋白可作为胃黏膜癌变发生的一个早期指标。对转移性肿瘤的研究显示，Ha-ras能诱导转移表型的转化和表达。胃癌中ras基因突变者局部淋巴结转移率为100％，而无突变者淋巴结转移率为66％，似乎在胃癌的转移中有一定作用。但ras基因的表达似乎并无肿瘤特异性，在发育不良、肠化生及消化性溃疡邻近的再生上皮，甚至在肿瘤附近的正常黏膜中同样呈高表达。总之，从现有资料看，ras基因并不是一个在胃癌中特异性很好的高表达基因。
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2．K-sam基因
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K-sam基因是从弥漫型胃癌的KATO-Ⅲ细胞系分离出来的，为编码酪氨酸激酶受体家族成员。低分化胃癌中检测到K-sam基因的扩增，而高分化胃癌和其他消化道肿瘤中未发现有该基因的扩增，并发现K-sam基因在弥漫型胃癌有过度表达，为形态学上两种胃癌不同的分子发病机制提供了证据。此外，K-sam基因表达与年轻妇女（＜40岁）的胃癌淋巴结转移及浸润程度相关。
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3．再生基因（regenerating gene, Reg)
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Reg家族属钙依赖的植物血凝素超家族，它代表一组分泌蛋白，其功能相当于急性反应蛋白、抗凋亡因子或胰腺β细胞和神经细胞的分泌因子。根据Reg基因编码蛋白的一级结构，Reg家族可分为四个亚型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），RegⅠ包括RegⅠα和RegⅠβ，其中以RegⅠ和RegⅣ与胃癌的关系较为密切。
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RegⅠ不仅存在于正常胃黏膜，而且存在于胃癌组织。在胃癌的发展过程中，RegⅠα可以被细胞因子诱导，其基因产物可能是一种促有丝分裂因子或抗凋亡因子。在胃癌细胞中，RegⅠα通过介导STAT3信号通路的抗凋亡作用导致肿瘤的发生，RegⅠα在胃癌的发生中具有重要作用。RegⅣ亦为胃癌中表达上调基因之一，在胃癌的发生发展中具有重要价值。免疫组化方法发现正常胃组织不表达RegⅣ，而癌组织的表达率为29.4％，胃癌中RegⅣ的表达与肿瘤分级和预后无相关性。采用RT-PCR检测胃癌细胞系及临床胃癌，标本中的RegⅣ，发现腹膜播散的胃癌细胞系及胃癌组织高表达RegⅣmRNA, 且mRNA丰度与癌细胞浸润腹膜厚度成正比，提示RegⅣ基因的高表达可能与胃癌的发生、腹膜播散及侵袭能力有关；RegⅣ在伴腹膜播撒的胃癌中的表达水平是正常黏膜的20倍，且RegⅣ在伴腹膜播撒的胃癌中的表达水平明显高于不伴腹膜播撒的胃癌，表明RegⅣ与胃癌有关，并可能是胃癌发生腹膜转移的一个生物标记，提示RegⅣ蛋白可能参与胃癌的生长侵袭等过程，作为临床病理诊断浸润性胃癌的标志物具有重要的参考价值。
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（二）抑癌基因
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1．p53抑癌基因
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p53基因定位于17p13.1，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，其产物为53kD的核内磷酸蛋白，分为野生型和突变型，已证明野生型p53基因作为细胞周期的开关，调节G0-G1期的转化，且可抑制ras基因和myc基因协同作用引起的细胞转化，对细胞生长和分裂起调控作用，并能诱导细胞凋亡。野生型p53基因突变型p53基因丧失了野生型p53基因的正常功能，部分基因还能促进细胞增殖转化而具有致癌潜能并能抑制细胞凋亡。p53基因异常不仅可见于早期胃癌，IM及胃腺瘤中也有低度的p53基因突变或丢失。这一现象提示p53基因在胃癌从癌前病变到癌的整个发生发展过程中起着重要的作用，且出现在胃黏膜癌变的早期阶段，特别是在肠型胃癌的发展过程中，p53基因的作用尤其突出。综合文献报道，超过60％的胃癌表现出p53基因的突变和17p上p53位点的杂合子丢失（loss of heterozygosity, LOH)，且无论高分化和低分化癌均可出现LOH。目前认为可能首先发生点突变，通过反式灭活作用引起突变细胞克隆的增殖，接着发生野生型p53等位基因丢失，从而使细胞发生转化和癌变，并抑制细胞的凋亡。p53基因缺失是胃癌晚期的特征，在胃癌由早期向晚期发展过程中，p53基因突变先于LOH，且随肿瘤的进展LOH的发生率呈递增趋势。进展期胃癌中p53基因的改变与低分化胃癌、淋巴结转移及浸润深度紧密相关。但有资料表明，p53基因及其蛋白在肠型和弥漫型胃癌进展中的作用大小、作用途径和方式可能不同。p53基因在肠型胃癌和进展期胃癌中的表达率明显高于弥漫型胃癌和早期胃癌。p53基因阳性的胃癌患者存活时间明显比阴性者短，说明p53基因的表达与胃癌预后有关。
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2．APC抑癌基因（adenomatous polyposis coli gene, APC)
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APC基因即结直肠腺瘤性息肉基因，定位于5q21。APC基因于1991年被Kinzler和Grodrn等首先分离出来，编码含2843个氨基酸的蛋白，分子量约311kD，与钙调素连接参与细胞之间的黏附和细胞内外信息，抑制细胞生长。据报道，肠型胃癌中，APC基因的LOH发生率为20％～80％，早期胃癌亦发生APC基因LOH。因此APC基因的异常在肠型胃癌发生的早期具有一定的意义。
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3．FHIT基因（fragile histidine triad gene, FHIT)
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FHIT基因即为脆性组氨酸三联体基因，1996年由Ohta等发现，定位于染色体3p14.2, 其cDNA全长1095bp，共10个外显子，其中5～9为编码外显子，跨越t(3;8)易位断裂点和极脆性区域FRA3B。FHIT基因编码二腺苷三磷酸（diadenosine triphosphates, Ap3A）水解酶，分子量为16.8kD。该基因在全身正常组织器官中有低水平表达，而在多种肿瘤中存在异常，出现基因缺失或突变，现被认为是一抑癌基因，可能通过Ap3A与蛋白激酶C抑制剂（protein kinase C inhibitor, PKCI）竞争性结合蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）而促进细胞增殖。Siprashvili发现FHIT体外明显抑制AGS胃癌细胞株的生长，且抑癌作用和其蛋白水解活性无关。Huiping、Lee等均发现胃癌中21％～84％出现FHIT基因杂合子缺失，主要位点是D3S1300、D3S1313、D3S1481、D3S1234; 有57.1％～87％出现转录异常，并导致FHIT蛋白表达缺失。徐建华等发现不仅胃癌组织有65％FHIT基因转录异常，而且相应癌旁组织有15％FHIT基因转录异常。上述结果提示，FHIT基因的改变在胃癌形成过程中具一定作用。
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4．PTEN基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten, PTEN)
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PTEN基因是具有磷酸酶活性的抑癌基因，在维持细胞增殖与凋亡中起作用，并参与调节细胞黏附、肿瘤浸润与转移。PTEN基因的完全失活与绝大多数肿瘤的恶性程度高、浸润性生长及远处转移有关。PTEN基因的突变和LOH主要发生在染色体10q23.31上，突变常预示着较短的生存期。胃癌组织中PTEN蛋白表达显著低于远癌胃黏膜的表达，且与肿瘤的组织分化程度、浸润深度及淋巴结转移密切相关，提示该基因在胃癌发生发展及浸润转移过程中起重要作用。
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5．人类runt相关转录因子3（human runt related transcription factor, Runx-3)
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Runx家族成员包括Runx1、Runx2和Runx3，其中Runx3是近年新发现的抑癌基因，其基因定位于人染色体1号短臂1p36.1, 可能是迄今发现的与胃癌关系最为密切的抑癌基因。Runx3蛋白是TGF-β超家族信号传导通路下游的一个转录因子，介导TGF-β生长抑制的功能，在哺乳动物的发育及组织分化过程中发挥重要作用，对防止肿瘤的发生及遏制肿瘤的发展具有重要意义。Runx3基因的缺失或失活可以导致胃黏膜上皮细胞增生和分化的平衡失调，导致胃黏膜上皮细胞的过度增生和分化异常，进而参与胃癌的发生过程。研究发现，胃癌组织中的Runx3蛋白表达明显低于相应正常胃黏膜组织，尤其是低分化胃癌更加明显，而高分化胃癌差异并不明显，早期胃癌中Runx3基因表达下降约40％，而在进展期胃癌细胞中Runx3基因表达下降超过90％，表明Runx3基因与胃癌的演进也密切相关。Runx3基因在慢性胃炎、肠化生和胃腺瘤、胃癌组织中的甲基化率呈递增趋势（P＜0.05)。目前所发现的胃癌Runx3基因突变的频率很低，而绝大多数其功能丧失是由启动子CpG岛高甲基化所致。有资料显示，胃癌组织中Runx3基因甲基化与肿瘤大小显著相关，肿瘤长＞5cm者发生基因甲基化的几率大于长径≤5cm者。但关于Runx3基因甲基化与肿瘤大体类型、分化程度、生长方式、浸润深度等因素的关系报道不一。
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6．MHC基因（major histocompatibility complex, MHC)
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肿瘤的发生与机体的免疫监控失调有关。组织相容性抗原复合体（MHC）参与机体免疫反应，在肿瘤生长和转移中起作用，特别是MHC-Ⅰ分子的表达下调普遍存在于人类肿瘤。该变化为T细胞对肿瘤细胞免疫选择的结果。胃癌组织较癌旁组织、慢性胃炎、胃溃疡和正常胃黏膜组织的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类抗原表达均明显降低。在高、中、低分化胃癌组织中MHC-Ⅰ表达差异明显，而MHC-Ⅱ则不显著，表明MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原表达降低在胃癌发生发展中起作用，但其作用机制尚不明确。
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7．CDX2基因（caudal-related homeobox transcription factor2)
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CDX2即果蝇相关同源异型框转录因子2，最早由Mlodzik于果蝇体内分离，是人体终身在肠道特异性表达的核转录因子，在肠黏膜上皮细胞的发育及保持形态、结构特征中起着重要作用。CDX2基因位于染色体13q12～13，全长22～23kb，由3个外显子和2个内含子构成，CDX2蛋白包含311个单氨基酸。越来越多的研究发现，CDX2基因的异常表达与胃黏膜肠上皮化生和异型增生以及胃癌的发生密切相关。研究表明，CDX2蛋白在正常胃黏膜中无表达，在绝大多数胃黏膜肠化生中呈阳性表达，随着异型增生的发展CDX2的表达可呈递减趋势，CDX2基因可能为胃癌发生的早期事件。在一组胃癌和非胃癌的病例对照研究中也发现在胃腺癌中CDX2表达较高，尤其在组织结构为管状腺癌，且分化较好的肠型胃癌中，而作为对照的正常胃黏膜上皮却为阴性。同时人们也已经在CDX2转基因小鼠模型中成功诱导出胃黏膜上皮的肠上皮化生并进一步演变成胃腺癌。CDX2在肠化生及胃癌组织中高表达，且其表达与胃癌组织类型独立相关，肠型胃癌高于弥漫型。胃黏膜CDX2异位表达之后发生的胃黏膜肠上皮化生，伴有p53、APC基因突变，提示在CDX2异位表达后合并发生其他分子事件是导致肠化生进展为胃癌的重要原因。另一方面，CDX2蛋白表达在肠型胃癌和弥漫型胃癌中的差异提示CDX2蛋白异位表达似与肠型胃癌的发生更为相关，而CDX2蛋白表达后进一步诱导MUC2等肠道特异性表达基因的表达是肿瘤细胞呈现肠型表型的重要原因。目前在CDX2与胃癌转移的关系方面的研究不是很多，对于其关系还有待进一步的研究。
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（三）细胞周期调节因子
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研究表明，肿瘤的发生、发展与细胞周期蛋白和其他周期相关基因的异常有关。细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinase, CDKs）形成的复合物是细胞周期性核性调控装置。在同一细胞周期的不同阶段，各种细胞同期蛋白按一定的顺序与其相应的CDKs结合并激活，细胞同期蛋白作为调节亚基，CDKs作为催化亚基，其复合物对细胞周期具有正向调节作用，而细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（cyclin dependent kinase inhibitor, CKIs）具负向调节作用，被认为是肿瘤抑制基因。CKIs主要有p16、p21和p27等。
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