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1700629251 高转移潜能的肿瘤细胞比低转移潜能的肿瘤细胞肝素酶活性高4～10倍。国内外学者通过RT-PCR法及免疫组化技术检测乙酰肝素酶在胃癌中表达，且与胃癌的不良预后有关。但对于它与胃癌血管、淋巴管转移的关系尚有争议。

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1700629253 （三）细胞的移动能力

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1700629255 肿瘤细胞穿入和穿出血管除了需要黏附反应和黏蛋白水解外，活跃的细胞移动能力也是完成侵袭转移的重要因素之一。常见的与胃癌转移有关的细胞促动因子有高迁移率族蛋白（HMGB1)、胰岛素样生长因子（IGF-1, IGF-2)、肝细胞生长因子／扩散因子（HGF/SF)、神经自分泌促动因子（AMF)、成纤维细胞生长因子（FGF)、转化生长因子（TGF)、表皮生长因子（EGF)、单核细胞衍生分散因子、白细胞介素IL-1、IL-3、IL-6、IL-18和干扰素等。

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1700629257 1．HGF/SF

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1700629259 HGF/SF是一种旁分泌运动因子，通过影响细胞间作用，诱导不同上皮克隆扩散或趋化运动，导致侵袭和转移，HGF/SF的受体是由c-met基因编码，胃癌中HGF、HGF受体表达与淋巴结转移、肝转移有关。亦有文献认为纤维母细胞可通过HGF/c-met系统的激活刺激硬癌的生长和浸润。

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1700629261 2．AMF及AMF受体

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1700629263 AMF能刺激肿瘤细胞定向运动和随意运动。AMF受体（AMFR）不仅与胃癌浸润深度有关，而且与胃癌中E-Cad正常表达之间存在负相关性；AMF-AMFR在转录水平诱导内皮细胞VEGFR（Flt）表达，促进胃癌血管形成。

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1700629265 3．骨桥蛋白（osteopontin, OPN)

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1700629267 OPN是一种分泌型、黏附性的磷酸化糖蛋白，其基因定位于染色体4q13,分子结构中含有精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸（Arg-Gly-Asp, 简称RGD序列）序列，RGD序列是与细胞黏附功能有关的重要功能区域。细胞的移动和黏附两者相互协调是细胞游走缺一不可的，因此许多黏附分子都与细胞骨桥蛋白相连。OPN的已知受体为CD44和整合素ανβ1、ανβ3、ανβ5、α9β1等，通过与其受体结合后启动多条信号传导系统，促进细胞的趋化、黏附和迁移。OPN在肿瘤转移的各个环节起着重要作用：①OPN通过激活C-Src/EGFR/ERK信号转导通路诱导整合素ανβ3受体介导AP-I活化及uPA分泌；②OPN通过PI-3K/Akt/IKK信号传导通路诱导NF-κB激活，上调uPA mRNA; ③OPN与ανβ3结合激活内皮细胞NF-κB通路，并激活Src和Ras, 最终激活Ras-MAPK信号途径，调节细胞迁移等功能；④Philip等报道OPN通过激活IκBα/IKK信号通路从而激活NF-κB, 最终激活Pro-MMP-2。OPN在肿瘤发展和转移中的作用正引起关注，可能是一个肿瘤转移相关基因。在利用MNNG至大鼠胃癌实验中，OPNs的表达随腺瘤、腺癌的发生而增强。Ue和Yokozaki发现胃癌中OPN mRNA过度表达，与临床病理的进展有关。

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1700629269 4．CCL21/6 chkine-CCR7

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1700629271 CCL21是趋化因子（chemokine）的一个家族成员，其受体为CCR7。研究发现，许多趋化因子及其受体与肿瘤细胞运动、侵袭、转移密切相关。研究显示，淋巴管内皮细胞通过分泌趋化因子吸引肿瘤细胞，并与肿瘤细胞表面受体结合，诱导肿瘤细胞骨架重排，促进肿瘤细胞黏附，从而促进肿瘤细胞淋巴定向转移。

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1700629273 5．转化生长因子β（transfonning growth factor β, TGF-β)

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1700629275 TGF-β是一种多功能的细胞因子，可通过细胞表面的信号传导途径调控细胞的增殖、分化和凋亡等作用。TGF-β与受体结合后通过磷酸化将信号传递给转录调控因子Smads, 形成Smads复合体与转录因子作用而发挥作用。Smads表达异常也会影响到TGF-β/Smad4信号传导。TGF-β/Smad4可能通过免疫抑制逃逸、增加血管生成、增加肿瘤细胞与胞外基质的相互作用来促进肿瘤的侵袭和转移。另有报道，TGF-β诱导锌指类转录因子Snail和SIP1的表达，而Snail和SIP1可抑制CDH1基因从而促进转移。TGF-β还能上调细胞外蛋白溶解酶活性降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的转移。大量的研究提示，浸润型或伴有淋巴结转移的胃癌患者，其血清TGF-β浓度以及癌组织中的TGF-βmRNA表达皆明显高于膨胀型或不伴淋巴结转移者，因此检测血清中TGF-β可用来预测胃癌的转移和复发。

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1700629277 （四）新生血管形成（angiogenesis)

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1700629279 新生血管是肿瘤生长和转移的基础，血管生成过程涉及许多血管生成因子、细胞因子及其抑制因子之间的调节失衡。目前已分离和纯化了20多种血管生成因子和相关因子。主要包括血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子（aFGF, bFGF)、血管生成素（angiogenin)、胎盘生长因子（PIGF)、表皮生长因子（EGF)、白介素-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，其中VEGF被认为是作用最强、特异性最高的调控因子。

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1700629281 VEGF基因定位于69，21，3位点上，全长14kd，其8个外显子和7个内含子通过不同的剪接至少产生6种剪接体。VEGF具有增加血管通透性的作用，能刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成。研究表明，肿瘤细胞能合成并周期性分泌VEGF，并与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，促进肿瘤新生血管形成。肿瘤组织的血管内皮细胞存在VEGF受体的强烈上调，正常组织与肿瘤的交界处即肿瘤浸润的区域表达尤其丰富，但在周围的正常组织则无表达。目前已在内皮细胞膜上检出的VEGF受体有3种：flt-1、KDR和flt-4，属于酪氨酸激酶c-fms家族。现已证实在胃癌的血管生成、血行转移及淋巴结转移过程中VEGF扮演重要角色。VEGF-A主要是Flt-1和Flk-1/KDR的配体，在肿瘤血管生成方面具有重要意义，其机制为诱导内皮细胞的迁移和促进有丝分裂。VEGF-C和VEGF-D与KDR结合发挥促进血管生成的作用，但较VEGF-A明显弱。VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3结合后通过MEF/ERK和PI3K/Akt途径促进淋巴管内皮细胞增生，其中VEGF-C是促进淋巴管生成的主要因素。多项研究已发现胃癌组织中有VEGF mRNA的表达，且与淋巴结转移、TNM分期密切相关，而与肿瘤大小、分化程度等无关，同样VEGF-C、flt-1、KDR与胃癌的浸润和转移也呈显著相关性。实验示外源性VEGF能直接刺激KDR阳性的胃癌细胞株AGS-1的生长，而对KDR阴性的胃癌细胞株NCI N87无作用；KDR反义寡核苷酸能抑制人血管内皮细胞（human vascular endothelial cell, HVEC）和人胃癌细胞（human gastric carcinoma cell, HGCC）的增殖，HGCC能刺激HVEC的生长，而HVEC却抑制HGCC的生长，提示VEGF通过旁分泌和自分泌途径促进胃癌的生长与转移，且KDR在旁分泌途径中起重要作用。另外，p53、COX-2、CerbB-2、MMP2、iNOs、PIEN、CYCLIND等分子对胃癌的生长、转移过程的影响与VEGF的表达有一定的相关性，这给胃癌的生物学治疗提供了重要靶点。

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1700629283 （五）转移相关基因

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1700629285 癌基因及抑癌基因不仅参与肿瘤的发生，也参与肿瘤的浸润与转移。与胃癌关系较密切的有：nm23基因、c-erbB-2基因、p53抑癌基因、Ras基因、mts-1基因、APC基因、DCC基因、CD44基因等。一些基因不仅参与胃癌的发生，而且在胃癌浸润转移中同样具有重要意义。

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1700629287 1．癌基因

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1700629289 （1）C-met基因　C-met基因定位于染色体7q21-31，编码190kD跨膜糖蛋白，具有酪氨酸磷酸化蛋白激酶活性，在信号传递中起重要作用。通过促进有丝分裂的肝细胞生长因子（HGF）作为配体，使C-met受体的酪氨酸磷酸化，从而促使细胞有丝分裂和向腺上皮形态分化，导致癌细胞浸润和增殖。研究表明弥漫型胃癌C-met蛋白表达显著高于肠型胃癌；多篇文献均一致认为C-met蛋白表达程度与胃癌的浸润深度、淋巴结转移有关。

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1700629291 （2）C-erbB-2基因　C-erbB-2基因定位于17q21，编码185kD的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，参与信号转导。C-erbB-2在胃癌中有较高的表达率，C-erbB-2表达出现于胃黏膜癌变过程的后期，是胃黏膜细胞恶性变的标志。研究表明，C-erbB-2基因表达与肠型胃癌发生关系密切，C-erbB-2阳性胃癌转移性和侵袭性均较强，易侵及浆膜层，并易于出现淋巴结转移和腹膜种植。最近Ougolkov等发现肝转移性胃癌C-erbB-2阳性率（63％）明显高于未发生肝转移者（13％）提示胃癌C-erbB-2也是胃癌进展期的晚期事件。

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1700629293 2．抑癌基因

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1700629295 （1）转移抑制基因（Non-metastatic gene-23，nm23)基因　nm23基因位于染色体17q22，由于nm23蛋白与核苷二磷酸激酶（NDPK）具有高度同源性，NDPK在细胞信号传导机制中起重要作用，即在G蛋白活性调节中NDPK可能参与GDP-GTP的转换，人nm23基因与c-myc基因的转录因子PuF有99％同源性，两者联系起来更说明癌基因／抑癌基因产物与肿瘤细胞信号传导密切相关；此外细胞微管的聚合异常和解聚需要NDPK的参与，推测nm23蛋白可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促使肿瘤的发展，另一方面也可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程。目前发现胃癌组织中nm23mRNA和nm23蛋白均呈低表达，可能与胃癌的浸润和转移有关。

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1700629297 （2）p27（kip1）基因　p27基因定位于12p13，为CDKIs的一种。p27基因一方面抑制CDK激活，另一方面可抑制激活后的cyclin-CDK复合物的活性，在细胞周期增殖调控中阻止细胞从G1进入S期。季洪亮等应用PCR-SSCP技术检测，结果在早期胃癌和进展期胃癌中p27基因突变率为20％和21.9％，外显子1是该基因突变的集中区域，且以第1～90密码子区域突变率最高。进展期胃癌中p27蛋白表达缺失或低表达率达76％～89％，而早期胃癌中为44％。郑建明、Nitti等进一步研究显示p27蛋白表达缺失或低表达与低分化、淋巴结转移、浸润至浆膜外等临床病理特征有关，p27蛋白阴性或低表达者的5年生存率明显低于p27蛋白高表达者，多数学者认为p27蛋白是预后判断的重要指标。然而Wkisten认为虽然大多数胃癌中p27蛋白出现低或不表达，但对预后判断并无价值。

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1700629299 （3）Smad4（DPC4）基因　Smad4基因位于染色体18q21.1，属Smad家族，参与由TGF-β家族受体激活的信号传导通路，是TGF-β信号通路关键的转换物质。Smad4基因突变与癌症进展和淋巴结转移有关，它在胃肠道中是一种肿瘤抑制因子，在胃癌中的平均缺失率约为40％，并在高、中、低分化胃癌中平均吸光度逐渐降低，该基因可用于提供一个能够促进或阻止胃癌发生的很有价值的监视因子模型。

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