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近年来随着克拉霉素的广泛使用，其耐药率亦呈逐年上升的趋势。国外资料报道，Hp对克拉霉素的耐药率在3％～14％之间。儿童中高耐药率已有报道，日本为29％，92％与阿奇霉素有交叉耐药，波兰儿童1998—2000年为23.5％（23/99），而葡萄牙一份研究显示儿童对克拉霉素的耐药率高于成人，这可能与儿童呼吸道感染中克拉霉素和其他新的大环内酯类药物广泛应用有关。在联合应用不同抗生素的根治方案中，因Hp耐药导致治疗失败的案例屡有报道，且有不断上升趋势，Hp耐药给临床治疗带来很大困难。Ducons等采用兰索拉唑+克拉霉素+阿莫西林的三联疗法，在克拉霉素敏感菌株中的根治率为83％，而在其耐药菌株中的根治率仅为20％。Bazzoli等报道，根除失败者，对克拉霉素的继发耐药率至少为50％。由于出现Hp耐药菌株而使含克拉霉素的治疗方案根除率下降至17％，也有报道对克拉霉素耐药使克拉霉素三联方案疗效下降为55％，研究显示，含克拉霉素治疗方案根治Hp失败，至少约2/3治疗后出现耐克拉霉素菌株。国内克拉霉素的原发耐药率为6.1％～25％，这可能与大环内酯类抗生素的广泛应用而不断出现耐药菌株有关，提示国内克拉霉素耐药率在增加。目前认为克拉霉素耐药Hp菌株的产生是由于抗生素选择性压力的结果。
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有关Hp对大环内酯类耐药的研究中，23S rDNA（核糖体rRNA编码DNA）突变引起Hp对大环内酯类耐药的机制现已成为共识，而争论主要集中在23S rRNA突变的位置和形式，对突变形式和耐药水平之间关系的研究也较多。突变的形式以A2143G为主，占突变的45.2％～82.1％，其他的突变形式有A2142G、A2142C、G2115A、G2141A、A2142T、A2143C，甚至发生在染色体的其他区段，突变的形式与耐药程度密切相关，A2142G菌株的最低抑菌浓度（CMICs）明显大于A2143G菌株及其他菌株。耐药菌株的耐药性、稳定性也与突变形式有关，总的耐药性丧失（菌株恢复敏感）率约为10％，以A2143G突变最稳定。
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3．Hp对β-内酰胺类的耐药性
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β-内酰胺类药物是通过细菌β-内酰胺类5靶蛋白PBPs（青霉素结合蛋白）结合，破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌死亡。细菌对β-内酰胺类药物的耐药机制有：产生β-内酰胺酶、产生新的PBPs和药物作用PBPs的位点改变。阿莫西林是唯一用于抗Hp的β-内酰胺类药物。尽管在过去的二十年中，阿莫西林被广泛应用于抗菌治疗，但目前Hp对阿莫西林的耐药非常少见，许多研究都未发现阿莫西林的耐药株，大部分报道耐药率低于1％。少数地区也有报道对阿莫西林的高耐药率。所以目前阿莫西林仍是根除Hp治疗中获得较好疗效的药物之一。
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4．Hp对喹诺酮类的耐药性
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喹诺酮类抗生素较少用于Hp根除治疗，其单独或与其他药物联合应用时，很快产生耐药。喹诺酮类药物中的代表是环丙沙星，其耐药率约为10％，国外报道耐药率为3.3％～20.9％。Hp对喹诺酮类耐药主要与DNA旋转酶的改变有关，该酶由gyrA和gyrB两个基因编码而成，gyrA的突变引起细菌对喹诺酮的高度耐药，而gyrB突变则与低度耐药有关。对Hp研究中也发现，在耐药菌株的gyrA发生了4种突变。
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5．Hp对利福霉素的耐药性
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由于利福平往常用于治疗分支杆菌，故对Hp耐药性很少有人研究，近年来一些体外研究初步结果显示Hp对利福布丁（利福霉素衍生物）高度敏感，在其他疗法治疗失败后，无论Hp是否对其他抗生素耐药，包含利福布汀的三联治疗可有效清除Hp。40mg泮托拉唑每日2次，1g阿莫西林每日2次和400mg利福布汀每日1次的联合治疗可达78.6％的有效率。与其他抗生素一样，利福霉素类用于治疗Hp后也能产生耐药。利福布汀耐药性突变与高水平利福平耐药及rpoB基因第525～544位和585位密码子的突变有关。
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6．其他
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庆大霉素对Hp也有较强抗菌活性，据报道，庆大霉素联合铋剂或洛赛克，Hp根除率在80％以上，但也有资料显示34.8％Hp菌株对庆大霉素耐药。
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（三）如何避免耐药株的产生
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Hp治疗中最大的难题是对抗生素的耐药性。如何避免Hp耐药株的产生，中华医学会消化病学分会的共识认为：①严格掌握Hp根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案。②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药。③加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新。④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对Hp耐药的抗菌药。⑤由于Hp的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用两周。⑥对一线治疗失败者，改用补救疗法，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其他药物，如：呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等。
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【思考题】
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1．幽门螺杆菌的致病机制是什么？
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2．如何预防幽门螺杆菌的耐药？
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参考文献
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