1700631850
1700631851
（一）急性移植物抗宿主病
1700631852
1700631853
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）仍是目前移植后最严重和最难处理的并发症之一。传统GVHD的分类按照移植后GVHD发生时间分为急性GVHD和慢性GVHD两种，一般移植后100d内发生的GVHD, 称急性GVHD, 100d后发生的GVHD, 称慢性GVHD; 但是临床发现接受减剂量预处理方案的移植患者在移植100d后出现急性GVHD的临床症状，同时也发现慢性GVHD可发生在移植后100d以内。目前美国国立卫生研究院（NIH）制定的新标准不再依据时间划分急性和慢性GVHD, 而是根据GVHD发生特异的症状和体征定义急性和慢性GVHD。目前研究者一致认为组织相容性抗原的差异是引起急性GVHD的根本原因，而供者成熟T淋巴细胞是参与急性GVHD发生、发展的主要细胞，其识别宿主细胞引起免疫反应，导致宿主多脏器或组织的损伤。急性GVHD发生的“三阶段模式学说”或称“细胞因子瀑布学说”即：①既往的治疗及预处理所致的组织细胞损伤；②抗原提呈、供者T细胞的活化与增殖、细胞因子的分泌；③细胞及细胞因子介导的靶组织损伤。
1700631854
1700631855
1．诊断
1700631856
1700631857
急性GVHD的发生率为10％～80％其主要累及皮肤、肝脏、胃肠道。一般结合病史及临床表现，就能尽早明确诊断。皮肤活检等，组织病理一直作为急性GVHD诊断的“金标准”，但其为有创性检查且需2～3d以上。有报道采用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术（SELDI-TOF）通过分析血清蛋白能快速准确作出诊断。临床上区分其严重程度往往先对急性GVHD累及器官的严重程度分级，并进一步以此为依据进行急性GVHD严重程度的分度（表4-11，4-12）。此方法虽不是很全面，但较实用，为多数造血干细胞移植中心所采用。
1700631858
1700631859
表4-11 急性GVHD累及器官严重程度法分级
1700631860
1700631861
1700631862
1700631863
1700631864
表2 急性GVHD严重程度分度法
1700631865
1700631866
1700631867
1700631868
1700631869
急性GVHD的诊断应注意排除其他各种因素引起的类似临床表现：①急性GVHD出现的皮疹应与抗生素或其他药物、血清类引起的过敏反应、疱疹病毒感染相鉴别，一旦怀疑急性GVHD, 应尽早进行皮肤活检；②肠道GVHD应与病毒、细菌感染性腹泻及药物引起的腹泻相鉴别，为明确原因，肠镜检查和肠黏膜活检对确立诊断有重要帮助，对疑为CMV肠炎的患者可通过检测CMV的pp65抗原以确诊；③在造血干细胞移植过程中，约70％的患者会出现一过性的胆红素增高，但仅有15％是由肝脏GVHD所致。因此应与肝窦状隙阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS)、病毒性肝炎及药物或溶血引起的肝功能异常相鉴别。
1700631870
1700631871
2．防治
1700631872
1700631873
根据急性GVHD的病理机理，在有效控制急性GVHD的基础上，尽量使免疫功能不受到进一步的损害。根据急性GVHD发生的不同时期的病理生理学特点，采用相应的策略，以达到合理的防治目的。
1700631874
1700631875
（1）针对组织损伤及细胞因子激活级联反应 急性GVHD的病理生理改变开始于异基因移植之前的预处理过程中，预处理方案损害宿主组织，损伤组织激活的细胞分泌多种炎性细胞因子，如IL-1、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ，这些细胞因子可促进供者淋巴细胞的识别、活化。采用减低强度的移植预处理方案可明显减低炎症细胞因子风暴强度，继而减少急性GVHD的发生，特别是严重急性GVHD的发生。此外，在预处理阶段使用IL-11、角化细胞生长因子（KGF）和肝细胞生长因子（HGF）可以保护胃肠道黏膜屏障，防治因预处理化／放疗所致黏膜损伤而触发的急性GVHD。TNF-α是参与急性GVHD发生发展的重要的炎性细胞因子，应用抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）或抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，不仅阻断TNF-α与其受体的结合，而且可溶解产生TNF-α的细胞。目前英夫利昔或依那西普已经用于急性GVHD的预防和治疗，特别是用于肠道急性GVHD的预防及治疗。
1700631876
1700631877
（2）针对供者T淋巴细胞的激活 此阶段包括供者T细胞识别、激活，诱导IL-2受体表达和释放IL-2.目前广泛使用的防治急性GVHD的药物和方法主要集中在此阶段，用于抑制或清除活化的供者T细胞。防治急性GVHD的药物主要有：环孢菌素A（CsA)、他克莫司（FK506)、西罗莫司（Sirolimus)、霉酚酸酯（MMF)、肾上腺皮质激素等。防治急性GVHD的非药物途径：①T细胞去除，包括体内去T细胞和体外去T细胞（如应用ATG去除体内T淋巴细胞）；②通过阻断T细胞受体信号或共刺激信号以抑制T细胞活化，如采用CTLA-4-Ig竞争性地与CD80/CD86结合，可阻断APC与T细胞CD28的结合；③促使供者Thl型细胞向Th2型细胞转化，如利用Th2型细胞分泌的IL-4、IL-10抑制Thl细胞，减少IL-2和IFN-γ的分泌。
1700631878
1700631879
（3）阻断效应细胞及炎性细胞因子的攻击 采用急性GVHD细胞因子中和抗体，如抗CD25单抗（daclizumab)、抗TNF抗体英夫利昔（infliximab）及抗TNF受体抗体依那西普（etanercept)，已用于激素耐药的重症急性GVHD的治疗。此外，可采用“诱饵受体”(decoy receptors)，如DCR3和Fas-IgFc、金属蛋白酶抑制剂或人源化FasL中和抗体阻断Fas/FasL途径，减轻急性GVHD所致的靶器官的损伤。
1700631880
1700631881
（4）细胞水平防治急性GVHD 近年来，应用免疫或非免疫细胞用于防治GVHD的临床及基础研究日益增多，并取得了一定的疗效，间充质干细胞、CD4+ CD25+调节性T细胞、NK细胞等是目前用于急性GVHD防治的主要“细胞药物”。Katarina Le Blanc等应用间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）治疗激素耐药的重度急性GVHD患者，55位患者接受间充质干细胞输注后有30例（54.55％）获得完全缓解，9例（16.36％）获得部分缓解。“细胞药物”由于其无明显的毒副作用，可能会成为今后GVHD防治的重要手段之一。
1700631882
1700631883
（二）慢性移植物抗宿主病
1700631884
1700631885
1．诊断
1700631886
1700631887
慢性GVHD多发生于移植后100d, 为移植晚期主要并发症，其发生率为30％～45％。可以累及身体的任何器官，其临床表现与自身免疫性胶原蛋白脉管性疾病相似，如口腔溃疡（扁平苔藓）、干燥性角结膜炎（keratoconjunctivitis sicca)、口干燥症（xerostomia)、多浆膜炎（polyserositis)、食管炎（esophagitis)、肝内阻塞性肝脏疾病、肌炎（myositis)、阻塞性肺病、阴道溃疡、硬皮病（scleroderma)、筋膜炎（fasciitis）等。由于其临床表现的多样性，临床医生对慢性GVHD的诊断、分级以及决定何时治疗很难取得一致，传统的按照移植后发病时间定义的诊断方法已经不能满足临床需要。最近美国国立卫生研究院（NIH）对慢性GVHD的诊断提出了新的标准，新标准以特异性的疾病表现为基础，慢性GVHD的诊断至少需要一个具有诊断意义的临床表现（如口腔黏膜苔藓样表现、阻塞性肺疾病、皮肤异色病等）；或者至少包括一个特征性的临床表现（如甲营养不良、秃发、白癜风样色素缺失等），但同时需要实验室检查或病理学检查证实（表4-13）。
1700631888
1700631889
表4-13 慢性GVHD的症状和体征
1700631890
1700631891
1700631892
1700631893
1700631894
2．防治
1700631895
1700631896
慢性GVHD没有特异性的预防方法，由于急性GVHD是发展为慢性GVHD的高危因素，故预防慢性GVHD的主要方法是减少急性GVHD的发生和降低急性GVHD程度。药物预防方面选用CsA等神经钙蛋白抑制剂，能减少慢性GVHD的发生及严重程度。
1700631897
1700631898
慢性GVHD由于病变累及多个器官，而且伴血液学和免疫学功能障碍，因此慢性GVHD治疗较困难。慢性GVHD一旦明确诊断，选择治疗方案时需考虑以下危险因素：皮肤广泛累及、血小板减少、进展型慢性GVHD。强的松联合一种钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI)，比如CsA或者FK506，被认为是一线治疗的标准方案，使用该方案，高危患者的3年生存率为52％。难治性慢性GVHD患者对激素为基础的一线治疗无效，应进行二线治疗。二线治疗无标准的治疗方案，在过去十年内尝试的治疗方法包括：①抑制T细胞活性、增殖或存活的免疫抑制剂，如MMF、雷帕霉素（rapamycin)、抗IL-2α受体单抗等；②抗细胞因子或抑制B细胞的药物，TNF-a拮抗剂（etanercept)、利妥昔单抗（rituximab）等；③紫外线A照射（PUVA）和体外光疗（ECP)。以上治疗方案作为挽救治疗的总有效率在30％～70％以上，完全缓解率可达5％～50％。
1700631899