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（五）移植相关血栓性微血管病（TA-TMA)
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1．诊断
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移植相关血栓性微血管病（transplant associated-thrombotic microangiopathy, TA-TMA）是指发生于移植后，以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少以及脏器功能不全为临床特征，包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒症综合征（HUS）在内的一组疾病的总称。TA-TMA于1980年被首次报道。TA-TMA的发生率，各文献报道很不一致，约在0～94％之间。国际工作组定义的TA-TMA诊断标准为：①外周血破碎红细胞（schistocyte）＞4％；②新发生的、或持续的血小板减少症；③突发性乳酸脱氢酶（LDH）持续升高；④血红蛋白降低，或需要输血；⑤血清结合球蛋白降低。临床可以观察到两种类型的TA-TMA: ①钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性（或神经毒性）相关的微血管溶血性贫血（MHA); ②与CNI毒性无关的TMA, 包括HUS和多因素暴发性TMA。
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2．治疗
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目前，TA-TMA尚无肯定的治疗措施。对于在应用CsA和（或）FK506过程中出现的TA-TMA, 应停用上述药物，换用硫唑嘌呤、抗T细胞抗体等其他免疫抑制剂，如同时存在GVHD, 可适当加大糖皮质激素的用量。血浆置换可用于TMA的治疗，但疗效欠佳，Sarkodee-Adoo等对11例患者应用此方法，2例有效，9例无效死亡。其他如内皮抗凋亡因子、TNF-α拮抗剂、一氧化氮（NO）以及去纤苷（defibrotide）治疗可能对阻断TA-TMA的发病机制有一定作用，但疗效尚不肯定。
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（六）肺部非感染性并发症
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1．特发性肺炎综合征（IPS)
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（1）诊断 特发性肺炎综合征（idiopathic pneumonia syndrome, IPS）的发病率占清髓性移植后并发症的3％～15％，但死亡率高达60％多伴发于年龄＞40岁、采用清髓性预处理、尤其是应用大剂量TBI、并发GVHD的患者。临床表现，类似CMV-间质性肺炎，但血CMV多为阴性，抗CMV治疗无效，而免疫抑制剂治疗有效；多伴有慢性GVHD的临床表现；肺功能主要表现为一氧化碳弥散（DLCO）下降，但也可伴有阻塞性通气功能受损及残气量增加。
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（2）治疗 IPS的治疗包括支持治疗和免疫抑制治疗。加强支持治疗，包括机械辅助通气、广谱抗生素的应用。IPS的免疫抑制治疗主要采用强的松，其他免疫抑制剂（如CsA、6-巯基嘌呤）也有一定的疗效。早期治疗对IPS的预后有明显的影响，患者早期使用皮质激素，肺功能可在短期内恢复正常；而病程较长的患者，激素治疗后症状虽有明显改善，但生活质量下降。此外，也可选用TNF-α拮抗剂依那西普（etanercept)。
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2．弥漫性肺泡出血（DAH)
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（1）诊断 弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH）在自体造血干细胞移植中发病率为1％～5％，在异基因造血干细胞移植中为3％～7％。DAH诊断标准包括：①咯血，从极少量到大咯血，且需要排除已知病因的咯血，如感染、结核等；②胸部CT提示间质性病变或广泛的肺泡弥漫浸润影，亦可有不对称的局限浸润，一般无胸水和肺不张；③无明显原因的气憋、呼吸困难、血氧分压下降、阻塞性通气障碍，甚至呼吸衰竭；④超过一个肺段的进行性增多的血性支气管肺泡灌洗液。DAH的早期表现（移植后2周以内）为呼吸困难、缺氧、咳嗽，但通常没有明显的咯血。该综合征病情十分严重，据报道，死亡率为70％～100％。
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（2）治疗 DAH的患者需对症纠正凝血异常和呼吸机机械通气支持治疗。由于炎症反应在DAH的发病中起到了关键的作用，一般给予患者大剂量糖皮质激素治疗。但也有许多临床试验显示激素对DAH的预后并无显著改善。一项对96例DAH患者进行大剂量甲基强的松龙治疗的临床研究显示，激素治疗组患者60d的生存率为26％，而未使用组为25％两组无明显差异。重组凝血因子Ⅶa在一些临床试验中取得了一定的疗效，此外细胞因子拮抗，剂和抗炎药物在DAH治疗中的作用仍有待评估。
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3．慢性阻塞性肺病
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（1）诊断 慢性阻塞性肺病又称梗阻性细支气管炎（bronchiolitis obliterans, BO)。BO患者一般于移植后80～700d之间出现气道梗阻，患者常有进行性呼吸困难、干咳及哮喘等。与梗阻性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）不同，BO患者无发热。由于缺乏特异的症状，诊断时应特别注意详询病史，有目的地进行有关慢性GVHD表现的体格检查，怀疑有BO的移植患者应检测肺活量、肺DLCO及血气分析等。气道梗阻是BO的特征性表现，其依据为：1s用力呼气量（FEV1)下降预计值的80％和1min用力呼气量与用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70％。实验室检查应侧重于排除感染和GVHD的其他并发症。BO患者胸片检查常无特殊发现或仅表现为肺过度通气，胸部高分辨率CT的主要表现为弥漫性肺泡实变、支气管和细支气管扩张、呼出气体滞留。支气管肺泡灌洗（BAL）液检查提示中性粒细胞和（或）淋巴细胞炎症。由于BO累及呼吸性及膜性细支气管，经支气管肺活检通常无助于诊断，电视胸腔镜下肺活检可获得确定性组织学诊断。组织病理学主要表现为细支气管炎症和大量纤维结缔组织造成的管腔闭塞，也可表现为坏死性支气管、细支气管炎、细支气管周围中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。
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（2）治疗 目前对BO没有很好的治疗手段，基本参照慢性GVHD的治疗方法，主要应用强的松进行治疗，若激素治疗1月无效，可改用CsA或硫唑嘌呤。使用免疫抑制剂的同时需预防卡氏肺囊虫及肺炎链球菌的感染。有报道显示应用阿奇霉素治疗BO取得了一定的疗效，甚至有应用肺移植成功治疗BO的报道。BO预后很差，5年生存率仅为10％。
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4．慢性阻塞性肺病伴机化
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（1）诊断 慢性阻塞性肺病伴机化又称梗阻性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, BOOP)，移植后并发BOOP, 也多由于放化疗所致的肺损伤，易误诊为GVHD。最早在1992年被报道。BOOP相对于BO来说较为少见，其特征性病理表现为肺泡管和肺泡内形成肉芽组织。相对于其他气道疾病来说，其表现更像肺炎。大多数接受移植的BOOP患者中都伴发有GVHD, 其临床表现包括干咳、呼吸困难、发热和体重减轻，此类症状主要出现于移植后1～13个月之间。由于BOOP无特异性临床症状，故鉴别诊断相当重要。肺功能检测主要表现为限制性通气功能障碍，DLCO降低，正常呼吸流速。血气分析表现为低氧血症。胸片和胸部CT检查常表现为双肺多发性浸润影、毛玻璃样改变和结节状阴影、中隔肥厚，小部分患者可见晕轮征，但没有特异性。本病确诊需经外科手术或经支气管肺活检取得病理学证据。因需长期激素治疗，所以本病经组织病理学确诊十分重要。诊断的“金标准”为经外科手术肺组织活检，经病理学证实。其特征性组织学表现为远端气道、肺泡管及支气管周围肺泡腔内形成结缔组织肉芽肿。
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（2）治疗 造血干细胞移植后有BOOP的患者80％对激素治疗反应良好，但激素的使用疗程及剂量尚无定论。使用激素1～3月内，患者肺部影像学异常通常恢复正常。结合非造血干细胞移植后BOOP患者的资料经验，BOOP的激素治疗初始剂量可为强的松0.75～1.5mg/(kg·d)，最大剂量为100mg/d，使用1～3月随后逐渐减量并维持6～12月。
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（七）肺部感染性并发症
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随着造血干细胞移植的深入进行，移植后感染性并发症的问题日益突出，其中肺脏是较常见受累部位。病原主要为细菌、真菌、病毒。
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1．细菌感染
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（1）诊断 一旦患者发生下列情况，首先考虑细菌感染：口温超过38℃，持续24h以上，或体温不升甚至低体温，血、尿、痰、骨髓培养阳性或查出明确的感染病灶除外输血、药物等原因所致的发热。进一步需行胸片、CT甚至行支气管镜、脑脊液等检查。并需与其他疾病或感染相鉴别，如肺出血、白血病肺部浸润，真菌、病毒感染。
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（2）防治 主要策略在于隔离环境与无菌护理。中性粒细胞缺乏期间，应用抗生素预防内源性细菌感染，患者常规口服非吸收性抗生素，如多粘菌素、SMZco等。近年来，喹诺酮类作为预防药物，起到了很好的作用，能减少革兰阳性菌的感染。造血干细胞移植后感染多较为凶险，发展快，病死率高。所以一开始应给予积极有效的经验性治疗。选用的抗生素须参照当地的流行病学及药敏情况。根据美国IDSA指南重症感染病人选择抗生素应能覆盖移植后细菌感染的常见菌种，并采用降阶梯治疗方案，如选用单药治疗，三代或四代头孢菌素、碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南等），或选用氨基糖类与上述一种抗生素联用，如果上述治疗3～5d无效，可加用针对革兰阳性菌的糖肽类抗生素，如万古霉素或他格适。一旦明确病原菌，则给予相应的敏感抗生素。
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2．真菌感染
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（1）诊断 近年来，真菌感染有明显上升趋势，异基因造血干细胞移植后真菌发病率为10％～25％，死亡率为70％～90％。参照中国侵袭性肺部真菌感染工作组的诊断标准，在下述情况需考虑侵袭性真菌感染：1）宿主因素：①外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.15×109/L, 且持续＞10d; ②体温＞38℃或＜36℃并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（＞10d）、之前30d内曾接受，或正在接受免疫抑制剂治疗、有侵袭性真菌感染病史、存在GVHD症状和体征、持续应用类固醇激素3周以上、有慢性基础疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。2）肺部感染临床特征，主要特征：①侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征，早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，10～15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；②肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征，两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：①肺部感染的症状和体征；②影像学出现新的肺部浸润影；③持续发热96h经积极的抗菌治疗无效。3）微生物学检查：①合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；④支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；⑤血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）检测（ELISA法）连续2次阳性；⑥血液标本真菌细胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性；⑦血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。临床诊断真菌感染至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。
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