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20世纪80年代初，Brenner等在5/6肾切除大鼠，应用微穿刺研究证实残余肾单位肾小球滤过率增高（高滤过）、血浆流量增高（高灌注）和毛细血管跨膜压增高（高压力），即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。
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近年来的研究认为，其产生机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为，入球小动脉扩张与该动脉处扩血管物质前列腺素分泌过多，局部内皮细胞来源血管舒张因子（现认为主要是NO）分泌增多，以及该动脉对血管紧张素Ⅱ不敏感有关；而出球小动脉扩张相对较少则与该动脉对血管紧张素Ⅱ敏感性增加有关。
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在高滤过、高灌注、高压力的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使胶原Ⅳ、V、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白和层黏连蛋白的合成增多，细胞外基质增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力。然而，大量细胞外基质积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。
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（二）矫枉失衡学说
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20世纪60年代末、70年代初，Bricker等根据对慢性肾功能衰竭的一系列临床和实验研究提出了矫枉失衡学说。这一学说认为慢性肾功能衰竭时体内某些物质积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成进行性损害，成为慢性肾功能衰竭患者病情进展的重要原因之一。
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典型的例子是慢性肾功能衰竭时，甲状旁腺激素（PTH）升高造成的危害。随着肾功能的下降，尿磷排泄减少，引起高磷血症，血清钙磷乘积升高，一方面使无机盐在各器官沉积，出现软组织钙化，另一方面低钙血症又刺激了甲状旁腺激素的合成和分泌，以促进尿磷排泄，升高血钙。但对甲状旁腺的持续性刺激可导致甲状旁腺增生和继发性甲状旁腺功能亢进，从而累及骨骼、心血管及造血系统。
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近年来对矫枉失衡学说有了新的认识。首先，磷的潴留并非产生继发性甲状旁腺功能亢进的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期，患者血清甲状旁腺激素升高之前，并未出现高磷血症，血磷水平反而降低。只有当肾衰进入晚期（GFR＜20ml/min）时，才出现磷的潴留。高磷血症不仅通过低钙血症，亦可以通过其他途径或直接促进甲状旁腺激素分泌。肾小管细胞内磷负荷升高，抑制了1α-羟化酶的活性，使25-(OH)D3转化为1,25-(OH)2D3减少，削弱了对甲状旁腺激素分泌的抑制。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1,25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低甲状旁腺激素及其前体PTHmRNA的水平。其次，低钙血症并非引起继发性甲状旁腺功能亢进的唯一直接原因。实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清甲状旁腺激素已经升高，补充血钙至正常水平不能阻止继发性甲状旁腺功能亢进的产生与发展。因此，除了低钙血症外，还有其他重要因素参与了继发性甲状旁腺功能亢进的形成。
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（三）肾小管高代谢学说
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近年来，肾小管间质病变引起的进行性肾损害引起了人们的广泛重视。研究认为，慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程，肾小管高代谢已为动物实验所证实。残余肾单位高代谢的损伤过程包括：
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1．当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍。残余肾单位氧耗量增加，从而产生过多反应性氧代谢产物，后者可以氧化细胞膜以及与生命活动有密切关系的成分，从而造成代谢异常、细胞损害，以致死亡。进而炎症细胞浸润、吞噬等。
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2．氧化受损通过Ca2+在细胞内聚积，使细胞内某些酶的活性发生变化，如磷脂酶被激活，促进细胞内的氧化反应，产生活性氧自由基，对肾小管上皮细胞直接造成损害，干扰球管反馈，使肾小球滤过率下降。
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3．残余肾单位细胞因子增加。多种细胞因子、生长因子或细胞合成、分泌的某些活性物质与肾小管间质损伤有关。包括内皮素-1(ET-1)、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ)、一氧化氮／内皮舒张因子（NO/EDRF)、血小板来源生长因子（PDGF)、转化生长因子（TGF-β)、胰岛素样生长因子（IGF-1)、神经生长因子（NGF)、肿瘤坏死因子（TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、多肽趋化因子（MCP-1)、补体C3、C4及主要人类相关抗原Ⅱ(MHCⅡ)、肝细胞生长因子（HGF)、结缔组织生长因子（CTGF）等。这些因子能通过自分泌、旁分泌等途径来影响自身细胞、周围细胞或更远的靶细胞的功能，参与细胞的分化与增殖，调节细胞间相互作用，并能直接介导炎症反应。如在肾组织培养中，IGF-1可刺激肾间质纤维母细胞增殖，并促进胶原和糖蛋白合成，基质产生过多，是造成组织缺氧受损和小管萎缩的重要原因之一。又如，PDGF能直接促进间质细胞有丝分裂与增殖，使细胞外基质生成增加，而IL-1能诱导PDGF在靶细胞上的表达，能增强PDGF的作用。再如，在肾活检标本中，慢性肾小管间质损害常伴随着CTGF的高表达，并与损害程度正相关，表达CTGF的间质细胞同时表达平滑肌细胞肌动蛋白α(α-SMA)，α-SMA被认为是肌成纤维细胞的标记性抗体，故可认为这些间质细胞发生了转分化（transdifferentiation)，说明CTGF在肾小管间质损害中亦起重要作用。
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4．在多种病因所致慢性肾间质纤维化发病过程中，肾素—血管紧张素系统（reninangiotensin system, RAS）激活，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ)增加，促进转化生长因子β（TGF-β）分泌很可能是其中的关键环节。
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（1）肾脏间质细胞外基质（ECM）合成 在生理情况下，肾间质ECM的合成与降解处于动态平衡。在慢性肾间质纤维化的过程中，这种平衡受到损坏，肾间质ECM的合成增加，导致ECM在肾间质增多。Morrissey等发现，在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中大鼠肾脏间质可见Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原沉积及其mRNA表达增加，而血管紧张素转化酶抑制（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可以减少间质胶原的累积及mRNA表达。同样，在环孢霉素肾病及肾大部切除的模型中，ACEI及ARB可以减少ECM在间质的累积及mRNA表达。
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（2）肾间质ECM的降解 在慢性肾间质纤维化时，ECM降解酶活性受到抑制，其降解减少。金属蛋白酶几乎可以降解所有的基质蛋白，金属蛋白酶组织抑制因子-1（tissue inhibitor metalloproteinase-1, TIMP-1)是其最重要的抑制因子，它通过抑制金属蛋白酶原生成金属蛋白酶，减少ECM的降解，在间质纤维化中起重要作用。ACEI可减少肾皮质TIMP-1 mRNA的表达，同时改善肾间质纤维化。此外，纤溶酶在ECM的降解中也起着重要的作用。纤溶酶不仅可以使前胶原酶分解为胶原酶，它本身还可以降解多种胶原。纤溶酶原激活因子的抑制因子（plasminogen activator inhibitor, PAI）可以抑制纤溶酶的产生，从而减少胶原的降解。在对放射性肾病的动物模型的研究中发现，ACEI和ARB可以抑制PAI-1 mRNA的表达，改善肾间质纤维化。
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（3）肾间质炎性细胞浸润 当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质有明显的单核／巨噬细胞浸润。在肾大部分切除的动物模型中发现，大鼠肾间质出现单核／巨噬细胞浸润，而给予ACEI可以减少肾间质的单核／巨噬细胞浸润。ATⅡ导致炎症细胞浸润的机制可能是通过促进TGF-β分泌，进一步激活核因子κB（nuclear factor-kappaB, NF-κB)，NF-κB具有调控炎症因子表达的作用，炎症趋化因子的表达促使了炎症细胞的浸润，而ACEI可阻断上述过程。
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（4）间质细胞的转化 在某些病理情况下，肾间质成纤维细胞激活，成为肌成纤维细胞（myofibroblasts, MF)。有人认为在慢性肾间质纤维化时，MF是肾间质细胞外基质（ECM）的主要来源。当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质平滑肌细胞肌动蛋白α(α-SMA）表达增加，而ACEI及ARB可以减少单侧输尿管梗阻（UUO）模型中肾间质α-SMA表达。
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（5）ATⅡ与TGF-β的关系 在众多与慢性肾间质纤维化有密切关系的细胞因子中，以TGF-β最为重要，它可以增加肾间质ECM的合成，减少ECM的降解，并对单核／巨噬细胞具有趋化作用。由于TGF-β的升高早于ECM的增加，并且TGF-β的中和抗体可以消除ATⅡ刺激胶原合成增加的作用，因此，认为ATⅡ促进ECM合成的作用很可能是通过TGF-β介导的。
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5．淋巴细胞的作用 在CRF的肾组织尤其是肾间质中，多有不同程度的细胞浸润，包括淋巴细胞、单核巨噬细胞等。肾间质浸润的淋巴细胞可通过多种途径造成肾间质的进一步损害，主要有：①T细胞分泌TGF-β、IL-4、TNFα，直接刺激成纤维细胞增殖，并使细胞外基质产生增多。T细胞也可通过分泌IL-2、γ干扰素（IFN-γ）作用于巨噬细胞，后者产生IL-1、TNFα、PDGF、TGF-β，再作用于成纤维细胞使基质增殖，进而促进肾间质纤维化。②辅助T细胞通过分泌T细胞辅助因子（ThF)，直接作用于肾小管上皮细胞，使肾小管基底膜中Ⅳ型胶原的产生下降。由于Ⅳ型胶原是小管基底膜的主要组成成分，故其产生减少可直接导致小管萎缩。③T细胞可直接或间接地调节小管上皮细胞免疫应答反应，增强炎症反应。T细胞通过其分泌的IFN-β或IFN-γ，促进MHCⅡ类抗原在肾近端小管上皮细胞的表达，从而使小管上皮细胞在起抗原呈递细胞作用时，促进CD4+细胞对小管上皮所呈递的抗原识别和结合，进而促进免疫应答反应。
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（四）蛋白尿学说
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现已公认，决定肾脏病预后的主要因素是肾小管—间质性损害，而非肾小球病变。除了肾小管高代谢可引起肾小管—间质损害外，近年来，临床和实验研究均证实蛋白尿作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关。蛋白尿加重肾功能损害的机制尚未真正阐明，可归纳为以下几个方面：
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1．蛋白尿对肾小球系膜细胞的毒性作用
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大多数进行性肾功能衰竭动物模型都可观察到大量蛋白在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质蛋白产生，加重肾小球硬化。特别是，脂蛋白在此过程中起重要作用。动物实验表明，在蛋白尿状态下，肾小球内有大量脂蛋白如ApoB、LDL、VLDL及ApoA积聚，脂蛋白可引起一系列变化：①LDL同其系膜细胞上受体结合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表达，导致系膜细胞增生；②LDL可以增加细胞外基质蛋白中糖蛋白产生，诱导多肽趋化因子（MCP-1)和血小板来源生长因子（PDGF）基因表达增加；③LDL可以在巨噬细胞和系膜细胞中形成氧化型LDL, 氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬细胞产生多种生长因子、细胞因子和其他能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的介质，进一步促进肾小球硬化。给予抗氧化剂如维生素E能明显降低氧化型LDL的毒性作用。
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2．蛋白尿对足细胞的毒性作用
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从肾小球基底膜滤过的蛋白，尤其是大分子量的蛋白质分子在进入Baumann囊腔后，可对肾小球脏层上皮细胞，即足细胞产生直接的损害。目前认为足细胞的损害也是发生肾小球硬化的关键之一。
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