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现已公认，决定肾脏病预后的主要因素是肾小管—间质性损害，而非肾小球病变。除了肾小管高代谢可引起肾小管—间质损害外，近年来，临床和实验研究均证实蛋白尿作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关。蛋白尿加重肾功能损害的机制尚未真正阐明，可归纳为以下几个方面：
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1．蛋白尿对肾小球系膜细胞的毒性作用
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大多数进行性肾功能衰竭动物模型都可观察到大量蛋白在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质蛋白产生，加重肾小球硬化。特别是，脂蛋白在此过程中起重要作用。动物实验表明，在蛋白尿状态下，肾小球内有大量脂蛋白如ApoB、LDL、VLDL及ApoA积聚，脂蛋白可引起一系列变化：①LDL同其系膜细胞上受体结合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表达，导致系膜细胞增生；②LDL可以增加细胞外基质蛋白中糖蛋白产生，诱导多肽趋化因子（MCP-1)和血小板来源生长因子（PDGF）基因表达增加；③LDL可以在巨噬细胞和系膜细胞中形成氧化型LDL, 氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬细胞产生多种生长因子、细胞因子和其他能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的介质，进一步促进肾小球硬化。给予抗氧化剂如维生素E能明显降低氧化型LDL的毒性作用。
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2．蛋白尿对足细胞的毒性作用
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从肾小球基底膜滤过的蛋白，尤其是大分子量的蛋白质分子在进入Baumann囊腔后，可对肾小球脏层上皮细胞，即足细胞产生直接的损害。目前认为足细胞的损害也是发生肾小球硬化的关键之一。
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3．尿蛋白对近端肾小管细胞的直接毒性作用
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正常情况下，肾小球滤过的蛋白质可以出现在肾小管液中，再通过入胞作用在近端肾小管重吸收入血，但大量蛋白尿超过肾小管重吸收能力，可以引起肾小管的损害。例如，大量蛋白尿时，尿中可出现反映肾小管损害的物质，如溶菌酶和N-乙酰-β-葡萄糖氨基酶（NAG）增加，其水平与蛋白尿成正相关。大量蛋白尿引起近端肾小管损害的机制，一般认为过度的尿蛋白可以增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，大量溶酶体中蛋白酶释放出来，引起近端肾小管损伤。低蛋白饮食和ACEI不仅能降低蛋白尿，而且能降低这些物质水平。
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4．尿蛋白可以改变肾小管细胞生物活性
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在组织胚胎来源上，近端肾小管细胞来源于间充质细胞，与成纤维细胞和免疫系统的细胞接近，最近的研究表明尿蛋白可以调节肾小管细胞功能改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。例如，在肾病综合征动物和人类，尿液中胰，岛素样生长因子（IGF-1)排泄增加。当近端肾小管细胞暴露在高白蛋白浓度环境中，可引起一个剂量依赖性IGF-1合成和释放。IGF-1可以使其受体β-亚单位自动磷酸化，刺激细胞增生，促进Ⅰ、Ⅳ型胶原合成，还能增加TGF-βⅡ型受体表达。又如，大量蛋白尿时内皮素-1（ET-1)产生增加，ET-1是一种强有力缩血管多肽物质，当它在间质积聚时，可以增加肾小球入球小动脉和出球小动脉张力，降低肾小管周围毛细血管血流量，导致肾间质缺血和硬化。另外，ET-1还是一种强有力的有丝分裂原，刺激各种细胞特别是系膜细胞增生。蛋白尿介导的肾小管损害亦与整合素表达有关。整合素是一种介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）黏附的异二聚体糖蛋白，在细胞外基质蛋白合成、降解及再分布方面起重要作用。
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5．一些特殊蛋白质引起的肾损害
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（1）有研究表明，白蛋白携带脂质分子时对肾小管损伤作用增强，目前认为这种损伤是因为脂质分子在肾小管中产生的脂肪酸引起的，只有白蛋白携带脂肪酸时才有这种作用。在微小病变型肾病综合征，尽管有大量白蛋白尿存在，发生肾功能衰竭却罕见，因为微小病变型肾病综合征时，尿中脂肪酸含量极低。
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（2）转铁蛋白是一种分子量稍大于白蛋白的物质，肾小球损害时可以滤过，当肾小球滤过液流过肾小管时，其酸性环境可以使转铁蛋白释放出Fe2+离子，Fe2+离子可引起肾小管细胞释放乳酸脱氢酶（LDH）和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基损害肾小管。转铁蛋白还可以使近端肾小管细胞多肽趋化因子（MCP-1)表达上调，加重肾小球损害。
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（3）补体滤出到肾小管中，含有大量膜攻击复合物C5b-9。另一方面，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相关，大量尿蛋白重吸收使氨的产生增加，氨可以通过旁路途径激活补体，产生CC5a和C5b-8。C5b-9可以促进肾小球上皮细胞产生细胞介质，刺激胶原合成，引起肾小球进行性硬化。
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（五）脂质代谢紊乱学说
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进行性肾功能损害常表现有脂质代谢紊乱，如血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、饱和脂肪酸增多，特别是富含载脂蛋白（ApoB）的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不饱和脂肪酸降低。脂质代谢紊乱除引起动脉硬化而加速肾功能损害外，还可通过多种途径促进肾小球硬化，进一步导致肾功能进行性下降。
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（六）酸中毒矫枉失衡学说
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肾脏是机体调节酸—碱平衡最重要的器官之一，慢性肾脏疾病由于多种途径异常，导致肾脏对酸负荷调节能力下降。部分健存肾单位通过多种机制代偿，如诱使氨新生作用加剧，在一定时间内，往往会维持相对正常的酸—碱平衡。但是，这要付出一定的代价，甚至会促进肾脏病进展。同矫枉失衡学说一样，有学者亦把因酸中毒引起的肾脏损害称之为酸中毒矫枉失衡学说（Trade-off hypothesis in acidosis)。
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氨产生过多及酸中毒可以通过多种机制促进肾脏病进展：
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（1）氨的促生长作用：氨能够增加AngⅡ促进二酰甘油（DAG）生成的效应；氨亦能与各种生长因子协同刺激三磷酸肌醇通路，促进蛋白质合成；氨还能够抑制蛋白质降解。
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（2）补体机制：氨可以通过激活补体旁路途径，引起肾小管—间质损害。例如，氨能直接裂解途径中C3分子中硫脂键形成酰胺化C3，后者再通过C3/C5转化酶，进而裂解C3。激活的C3可直接与系膜表面氨基起反应引起损害；亦能产生C5a和C5b-9，C5a作为趋化因子吸引各种炎症细胞在肾小管—间质积聚，C5b-9则作为膜攻击复合物直接溶解，细胞膜。Nath等通过对大鼠双肾次全切除CRF模型的观察，证实肾小管周围C3、C5b-9的沉积量与肾皮质中氨的浓度及肾损害程度密切相关。
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（七）蛋白质饮食与肾功能不全进展
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高蛋白饮食引起或加重肾功能进展的机制主要有以下几方面：
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1．血流动力学机制
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以往认为高蛋白饮食引起跨肾小球毛细血管压升高，主要是由于扩血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致。现在人们在实验中发现，高蛋白饮食引起的血流动力学紊乱主要集中在尿液浓缩区，如外髓质内层（IS）和近髓质肾单位。一次高蛋白饮食后2～3h，血浆抗利尿激素（ADH）水平上升约2倍，同时尿渗透压亦明显增加。长期高蛋白饮食则血浆ADH水平约增加2.6倍。因此，高蛋白饮食所致血流动力学损害同尿液浓缩过程相近似，一方面血浆ADH升高引起髓袢升支粗段（TAL）氯化钠重吸收增加，导致TAL和IS段肥大，同时增加髓质间质溶质梯度，增加尿液浓缩能力，自由水清除率下降。另一方面TAL段氯化钠重吸收增加，流向致密斑的氯化钠浓度下降，抑制局部RAS系统，进而抑制管—球反馈（TGF)，肾小球入球小动脉扩张，GFR增加，长期肾小球高滤过可致肾脏肥大。
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2．非血流动力学机制
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