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（九）尿毒症毒素学说
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尿毒症毒素分为三类：
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1．小分子物质
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分子量＜0.5kD, 包括无机磷、氢离子、某些酸根、尿素、肌酐、尿酸、胍类、酚类和胺类等。
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尿素具有神经毒性，其神经毒性与其代谢产生氰酸盐有关。氰酸盐可以引起神经蛋白的氨甲酰化，干扰高级神经中枢的整合功能。
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低浓度的肌酐毒性不大，达到一定浓度时，肌酐能引起细胞寿命缩短，进而溶血，还可引起嗜睡、乏力等神经肌肉系统的功能异常。
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尿酸主要是引起痛风。最近认为尿酸能干扰1,25(OH)2D3的产生和代谢，CRF患者给予别嘌呤醇后不仅能降低血尿酸水平，而且能提高1,25(OH)2D3水平。尿酸与CRF患者1,25(OH)2D3抵抗亦有一定的关系。
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胍类在达到一定浓度时才会产生毒性作用。甲基胍带正电荷，易于与细胞膜系统的磷脂等结合，引起各器官系统损害，出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡和出血、皮肤瘙痒、贫血、抽搐、肺水肿、心室传导阻滞、心功能不全等。
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酚类代谢生成假性神经递质，引起中枢神经系统的抑制作用；高浓度的酚类还可引起体内酶如Na+-K+-ATP酶、Mg2+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性抑制。
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胺类包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺可引起肌阵挛、扑翼样震颤及溶血作用，还可抑制某些酶的活性。芳香族胺主要引起脑组织抑制作用。高浓度的多胺类物质可引起厌食、恶心、呕吐、蛋白尿，对促红细胞生成素有抑制作用，对Na+-K+-ATP酶、Mg2+-ATP酶有抑制作用。多胺物质还能增加微循环的通透性，与尿毒症肺水肿、腹水、脑水肿形成有关。
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2．中分子物质
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分子量0.5～5kD。主要是一些多肽类物质，主要引起周围神经病变、尿毒症脑病、糖耐量异常，还对细胞生成、白细胞吞噬、淋巴细胞与纤维细胞增生有明显的抑制作用。
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3．大分子物质
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分子量＞5kD。正常人肾（主要是近曲小管）具有降解清除多种肽和小分子蛋白（分子量＜50kD）的作用。尿毒症时，肾脏清除这些物质的能力降低，体液中浓度增加。这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素、甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、胃泌素、胰岛素等。
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甲状旁腺激素过高可引起肾性骨营养不良、无菌性骨坏死、转移性钙化、皮肤瘙痒、透析痴呆、周围神经病变、肾小管损害、抑制促红细胞生成素产生并降低其活性，还能抑制脂蛋白脂酶的活性，加重尿毒症脂质代谢异常。
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高胰岛素血症可引起红细胞膜Na+-K+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性下降，抑制肾小管Na+-H+交换，同尿毒症水钠潴留有一定关系。还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号传导途径异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。
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若干种低分子量蛋白质如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等。这些物质在体内浓度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉样病变，已为人们所熟知。
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CRF时循环和组织中的晚期糖基化产物（AGE）含量明显增加。AGE参与许多尿毒症并发症的发生，是一种新发现的“尿毒症毒素”。AGE潴留主要引起CRF的远期并发症，如血管壁胶原增加，引起血管硬化；AGE能修饰LDL, 损害LDL受体介导的清除机制，参与AGE脂质代谢紊乱的发生。AGE能修饰β2-MG（β2-MG-AGE)，与AGE淀粉样病变密切相关。AGE修饰的β2-MG能促进尿毒症骨病的发生，β2-MG-AGE能增加单核细胞趋化性、刺激单核—巨噬细胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促进骨吸收的细胞因子、刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶，增加结缔组织降解，促进破骨细胞的骨吸收作用、抑制成纤维细胞胶原蛋白的合成。
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（十）各种细胞介质、生长因子与肾脏病进展
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1．促炎症分子
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促炎症分子增加局部炎症反应，可通过激活补体，亦可通过刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集。例如许多肾小球疾病由于局部免疫复合物沉积或形成，可激活补体，激活的补体成分如C5b-9功能上可看作一种“细胞介质”，刺激肾小球细胞增生、生长因子释放、氧自由基产生、类花生四烯酸形成。其他细胞介质如IL-1、TNFα与IFNγ等则通过增加淋巴细胞趋化、黏附和释放氧自由基来上调炎症反应，损害肾小球。
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2．血管活性物质
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缩血管物质有AngⅡ、ET-1、血栓素。AngⅡ优先收缩肾小球出球小动脉，增加肾小球跨毛细血管压而损害肾小球、促进肾小球硬化。AngⅡ亦能收缩球后毛细血管床，导致局部缺血，促进肾小管－间质损害。AngⅡ还可作为一种生长和基质促进因子加重肾小球损害，此不依赖于血流动力学效应。ET-1引起肾脏血液灌注不全，降低GFR。扩血管物质有前列腺素、NO、PGE2可改善肾功能，减轻局部细胞介质和基质产生。在环孢素肾病模型中证实，肾组织NO能明显减轻肾小管—间质损害。然而，NO亦可不依赖血流动力学效应而损害肾小球，如NO能刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。
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3．生长因子／基质促进物质
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生长因子／基质促进物质主要介导肾组织损伤后的过度修复。其中较重要的是TGF-β介导的效应。TGF-β是一种多功能的细胞介质，广泛存在于成纤维细胞、单核细胞、血小板、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞。主要参与细胞外基质（ECM）形成过程。AngⅡ和ET-1不仅能作为一种血管活性因子促进肾小球损伤，亦能作为一种基质促进物质，加重肾组织纤维化。
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