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HAV基因组是一条长约7.5kb（HM～175株为7478nt）的线状正单链RNA, 具有感染性。基因组结构主要分成5’非翻译区－P1区－P2区－P3区－3’非翻译区－多聚A尾等部分，其中P1、P2和P3区合称为翻译区，分别编码不同的结构蛋白和功能蛋白（图9-1）。
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图9-1 HAV基因组结构（刘克洲、陈智主编：《人类病毒性疾病》P.808）
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5’非翻译区（5’NTR）全长为734nt, 是HAV基因组中最保守的区域。其中151～734nt为HAV IRES（internal ribosomal entry site）元件，在宿主细胞性蛋白多肽作用下，40S核糖体亚单位与HAV IRES元件结合，以“非帽依赖方式”(Cap-independent translation manner）在合适的起始密码处起始翻译。核糖体RNA与HAV的IRES结合，是病毒蛋白翻译的必由之路。如果这种结合不能正确和有效地进行，将严重阻碍病毒蛋白的表达。
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3’NTR在HAV毒株间差异较大，达20％，其功能不明，可能与HAV RNA合成调控有关。
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HAV翻译区位于第735～7415nt, 以单顺反子的形式翻译约含2225个氨基酸的多聚蛋白。该区可分成P1、P2和P3三个功能区，分别编码结构蛋白（P1区蛋白）和两个非结构蛋白（P2和P3区蛋白，转录和调控蛋白）。
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HAV只有一个血清型，但可根据其核苷酸序列分成7个基因型（genotype)，型间差异为15％～25％。基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ仅来源于人，Ⅲ型则来源于人或猿猴，Ⅳ、V、和 Ⅵ仅来源于猿猴。目前世界上流行或散发的人源HAV株绝大多数为基因Ⅰ型（IA和IB)，约占80％，少数为基因Ⅲ型（ⅢA和ⅢB），其他型极少。
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HAV在感染者体内呈准种（quasispecies）分布。准种是指遗传学上高度相关、个体之间又有差别的种群组合。感染者体内的HAV虽为同一基因型，但各自的基因组核苷酸序列又有差别，尤其是在VP1和VP3区，这种序列差别尤为明显，成为一群混合体，其构成可随疾病进展和药物治疗而变化。
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HAV在肝细胞内复制。脱去壳蛋白后，病毒RNA进入细胞质并与细胞核糖体形成多聚核糖体，然后将HAV的RNA翻译成一个多聚蛋白。多聚蛋白经自身或细胞蛋白酶的裂解而产生病毒的成熟蛋白质。其中HAV的RNA依赖性RNA聚合酶将病毒正链RNA复制成负链RNA, 形成复制中间体。以负链RNA为模板复制产生多条正链RNA分子。子代RNA分子与核壳蛋白结合包装，形成完整病毒颗粒。
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HAV的抗原性不仅取决于抗原蛋白的一级结构，且与其立体构型有关。只有完整病毒颗粒或空衣壳（无RNA的病毒样颗粒）或五邻体才能激发产生中和抗体，而纯化的壳蛋白或合成多肽产生的抗体中和能力很弱或几乎没有，除非能形成类似病毒的立体构型。HAV VP3和VP1构成其主要中和抗原决定簇，VP2也可能参与抗原性的形成。
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2．乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus, HBV)
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HBV与鸭肝炎病毒（DHBV)、土拨鼠肝炎病毒（WHBV）和地松鼠肝炎病毒（GSHV）归为嗜肝DNA病毒科（Hepadna Viridae)。
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（1）形态和结构 HBV为直径42nm的球形颗粒，称Dane颗粒。由双层衣壳和核心组成。外层衣壳为包膜（envelope)，由乙型肝炎表面抗原（HBsAg）组成。内层衣壳为核壳（nuclear capsid)，由乙型肝炎核心抗原（HBcAg）组成。核心（Core）内有双股部分环状DNA和DNA多聚酶。电镜下HBV感染者血清中可见三种不同形态的颗粒：直径22nm的小球形空心颗粒、宽22nm，长40～100nm的管状颗粒（以上两种颗粒均不含病毒的核酸）和直径42nm的双层球形颗粒，内含病毒核酸，称Dane颗粒，即为HBV颗粒。
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基因组的结构、功能及其编码蛋白 HBV基因组为部分环状双股DNA, 由正链和负链组成，负链为长链，呈闭合型的环状DNA, 全长约3200个核苷酸，有转录和翻译蛋白的功能。正链为短链，呈半闭合型的环状DNA, 全长为负链的50％～75％，与负链以碱基配对方式结合成双股DNA。正链没有转录和翻译的功能。负链5’端有11个碱基组成的重复序列称为DR1。同样，在正链5’端也有11个碱基组成的重复序列，称为DR2。DR1和DR2是HBV DNA成环和病毒复制的关键区域，与病毒复制有关（图9-2）。
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图9-2 HBV基因组结构（李梦冬主编：《实用传染病学》第二版，P.106）
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HBV负链DNA有S、C、P和X4个开放读框区（open reading frame, ORF)。S基因区：全长为1167bp。由S基因、前S1和S2基因组成，分别编码226个氨基酸的S蛋白或主蛋白（major protein）即HBsAg、108个和55个氨基酸的前S1蛋白和前S2蛋白。前S2蛋白和S蛋白结合称为中蛋白（middle protein)。前S1蛋白、前S2蛋白和S蛋白结合称为大蛋白（large protein)。大蛋白、中蛋白和主蛋白均是构成HBV外膜的成分。HBsAg可以有 a、d/y和r/w抗原决定簇，故可以分为多个亚型。a抗原决定簇为组中和抗原决定簇，对各个亚型有交叉保护作用。C基因区：包括前C基因和C基因，全长636bp。其中前C基因为87bp, 编码29个氨基酸的信号肽（signal peptide)。C基因为549bp, 编码183个氨基酸的乙型肝炎核心抗原（HBcAg)。从前C基因开始编码，连续编码至C基因，可以产生乙型肝炎 e抗原（HBeAg）前体蛋白，由信号肽引导至细胞内质网，在前C区蛋白氨基端除去19个氨基酸和C蛋白羧基端除去富含精氨酸区而形成HBeAg。P基因区：是HBV基因组最长的开放读框区，与S基因区和部分C基因及X基因区重叠。全长2496bp, 编码832个氨基酸的P蛋白，具有DNA多聚酶、逆转录酶和RNA酶H活性。在HBV前基因组RNA逆转录为负链HBVDNA须要逆转录酶（DNA多聚酶）作用。X基因区：全长为462bp, 编码含154个氨基酸的乙型肝炎X抗原（HBxAg)。
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HBxAg具有反式激活HBV基因的作用，增强HBV基因的复制和表达。同时，还有反式激活细胞内原癌基因（oncogen）的作用，可能与肝癌的发生有关。HBV基因组在肝细胞内具有两种调控方式：其一是顺式调节，如启动子及增强子序列，以直接方式影响另外一些基因组的功能，是基因组内部调节方式；其二是反式调节，即基因组中一部分基因片段通过其转录或翻译产物产生对另一部分基因片段表达的调节方式，如病毒基因组表达的反式激活蛋白，以其表达产物的间接方式参与另外一些基因的功能调节，可以对基因组内部的基因片段，甚至可以对另外细胞或病毒的基因组有调控作用。这种病毒蛋白对肝细胞基因组的反式调节作用，影响了肝细胞的基因表达谱，是病毒感染慢性化以及引起感染的肝细胞发生恶性转化的重要的分子生物学机制之一。核内的HBx可通过与DNA结合蛋白作用，激活转录因子或基本转录过程，通过反式激活转录元件而促进病毒的复制。HBx还能在DNA水平激活转录。而胞质中的HBx则主要通过刺激信号转导途径而引起一系列的反应，激活AP-1、NF-κB等一批转录因子，干扰细胞内信号转导通路反式激活转录，导致细胞的转录、增生。研究发现HBx的反式激活作用呈现明显的广谱性，能够反式激活多种同源或异源的病毒或细胞转录调节基因区，包括HBV增强子／核心启动子、S基因启动子、SV40的增强子及早期启动子、单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶启动子（HSV-TK)、人T淋巴细胞Ⅰ型病毒（HTLV-1）的长末端重复序列（LTR)、人免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1)、罗氏肉瘤病毒（RSV）及β-干扰素等的启动子；HBx也可反式激活聚合酶（pol）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ启动子，并且对c-myc、HLA-DR、MHC-Ⅰ及IL-8等都有反式激活作用。
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除了上述4种HBV蛋白外，近年来研究发现，从肝癌细胞系或肝癌组织甚至是外周血中发现有一种截短型前－S2/S基因表达产物——羧基末端截短型分子MHBst, 它能够调控肝细胞某些基因表达从而影响细胞生长调节，也具有反式激活功能。这种变异的病毒表面中蛋白，由于缺失了位于C-末端的膜定位信号，未能进入分泌途径而在内质网（ER）滞留，其前－S2区指向胞质区，从而有机会与胞质蛋白相互作用，发挥其广泛的反式激活效应；而全长的MHBs蛋白可进入高尔基复合体而分泌。
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HBV表面抗原大蛋白（LHBs）同MHBst相似，具有同样的反式激活效应，并且也是与依赖于蛋白激酶C（PKC）的信号传导途径有关，调控细胞异常增生，引发HCC的发生。HBV前S1蛋白在酵母细胞及哺乳动物细胞（如HepG2细胞、中国仓鼠卵巢细胞）中，具有转录的反式激活功能。缺失突变分析显示前－S1氨基酸残基21－56对于转录活性是必需的，已知此段序列富含6个精氨酸残基，这是酸性反式激活因子常见的特征，而且前－S1含有HBV中和表位以及肝细胞受体结合位点，可见HBV前－S1蛋白是一种多功能的蛋白质。在HBV感染者体内的毛玻璃样肝细胞中，前－S1蛋白与转化生长因子α（TGFα）存在共表达的现象，进一步研究发现，在人肝癌细胞株HuH6中，前－S1蛋白能够转录反式激活TGFα启动子基因，增加TGFα的表达水平，在HBV感染的HCC中起着重要作用。
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（2）病毒变异 HBV P区编码的P蛋白具有逆转录酶活性。在HBV前基因组RNA逆转录为负链DNA时，因HBV的逆转录酶缺乏校正功能（proof reading）的功能，难以纠正其间可能发生的核苷酸的变异，致HBV基因组序列易发生变异。根据HBV基因组全核苷酸序列变异＞8％的原则将HBV分为A~G七种基因型：A型在全球内流行，B、C型主要分布在亚洲，D型主要分布在南欧（地中海、中东），E型分布在非洲，F型见于美国，G型主要分布在美国和欧洲。我国流行的基因型主要为B型和C型。HBV的变异可以发生在各个基因区。最常见为前C区第83位核苷酸（1896位核苷酸）发生由G被A替代，使第28位色氨酸（TGG）变为终止密码（TAG)，使HBeAg的产生终止。又如C基因启动子发生变异，亦可使HBeAg阴性。S区基因发生变异，在 “a” 抗原决定簇位点第124～147位氨基酸（AA 124～147)，尤其是AA 145发生变异时，引起 “a” 抗原发生变异，使乙肝疫苗免疫产生的抗－HBs不能与变异病毒结合，引起免疫逃逸（immune escape）而致免疫失败。又如在AA 122～124间发生插入变异（insertion mutation）时，可发生变异的HBsAg, 不能被一般试剂检出，出现HBsAg(－)的HBV感染。前S区基因发生变异，亦可使Pre S1和Pre S2蛋白发生变异，不能被抗-Pre S1和抗-Pre S2中和，引起免疫逃逸。P区和X区基因发生变异，可以影响HBV的复制和表达。有严重变异时，使HBV复制终止。
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不同的慢性乙型肝炎患者血清中HBV基因序列是不同的，因为HBV存在不同的基因型（genotype）和血清型（serotype)。但同一个患者体内，HBV基因的突变造成基因序列有微小差别的种群，一般不会超过核苷酸总长度的2％～5％，这种差别不构成病原体不同的基因型或血清型，但的确存在着基因序列的差别，即：HBV虽为DNA病毒，但亦存在准种现象。乙型肝炎病毒基因序列的异质性及准种有如下一些特点：第一，HBV基因序列的异质性和准种特点是慢性HBV感染患者普遍存在的一种现象，而不是仅存在于个别患者的特点。第二，HBV基因序列的异质性和准种特点在HBV基因序列的结构基因区和调节基因区都是普遍存在的。在S、X、前-C/C、P基因区都存在基因序列的异质性和准种的特点，而且在HBV基因的调节序列如启动子、增强子序列中都是存在的，这种特点贯穿于HBV整个基因组。第三，由于HBV基因序列存在着异质性和准种的特点，可产生具有反式激活和抗药性的突变株，因而具有十分重要的生物学和临床医学意义。第四，HBV基因序列的异质性和准种的特点，将HBV基因序列的动态变化和种群的概念引入到了HBV的研究领域中。HBV基因突变始终都在进行之中，是一个动态变化的过程，由于HBV基因序列这种持续的变化，从而形成了一系列的准种，这种突变的特点，不是指单一的病毒基因序列的改变，而是指HBV种群的漂变（shift)。HBV变异可使病原学的性状、复制和表达、免疫机制、临床表现和类型等发生改变，给诊断和防治工作带来新的问题，而且，病毒变异的生物学和临床意义及其关系还不很清楚，尚须进一步研究。HBV变异在患者中普遍存在，更重要的是许多变异在治疗前已经存在。其原因是由于HBV在复制过程中有逆转录过程，逆转录酶不能纠正在转录时出现的错误而发生变异。
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（3）HBV DNA整合 总的来讲，参与整合的乙型肝炎病毒的基因序列多集中在HBVDNA的2个反式激活的蛋白的编码基因区，即HBV的表面抗原，特别是羧基末端截短型的表面抗原的基因整合，以及具有反式激活功能的X蛋白编码基因的整合。Okubo等对HBVDNA在肝细胞整合的情况进行总结，认为HBVDNA在肝细胞中的整合可以分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型整合子属于简单型（simple type)，病毒基因组的结构非常简单，部分已经缺失。病毒的黏性末端序列仅见于1处病毒—细胞DNA连接处，整合位点处的细胞DNA存在小片段的缺失。这种整合可能是HBVDNA复制的中间产物作为整合的底物。这一类型的整合是最为常见的。第二种称为复杂型（complex type)，与Ⅰ型整合类似，但整合的病毒基因组比较复杂，形成过程与Ⅰ型相似，但整合底物却是新型DNA（novel form DNA)。在胎儿肝细胞的实验感染研究过程中，感染HBV以后几天时间就可以见到整合的HBVDNA, 其中发现了第三种整合子，即Ⅲ型整合子，具有较为简单的病毒基因序列，但却存在较大范围的细胞DNA的缺失。在整合过程中，不同的HBVDNA形式都参与了整合过程，可以引发大小不等的细胞基因组DNA片段的缺失，最为常见的就是简单HBVDNA片段的整合，只是引起细胞基因组DNA的小片段的缺失。
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总的来讲，HBV DNA在肝细胞基因组整合的位点是随机的。整合有乙型肝炎病毒DNA的肝细胞在细胞遗传学上的异常，是HBV DNA整合，引起肝细胞肿瘤的重要机制所在。Simon等在HCC组织和肝癌细胞系Hep 40细胞中发现了整合的HBVDNA, 在HCC组织中发现1p36染色体位点的异常，在正常肝组织中这种染色体的异常是不存在的。HepG2.2.15细胞系中检测到几处染色体重排和肿瘤抑制基因p53位点的杂合子丢失（loss of heterozygosity, LOH)。Tokino等在HBV DNA整合的肝组织中发现了大片段的染色体基因组DNA的缺失现象，分别为25、12、11kb。HBV DNA整合除了造成细胞基因组的插入激活，还造成了基因重排，激活癌基因的表达，造成肝细胞的恶性转化。Pineau等发现在HBV相关性HCC组织中存在t(3;8)的染色体转位现象。一边是8p23整合位点，位于羧基肽酶N（carboxypeptidase N）编码基因的附近，在肝组织中这种酶的转录水平很高，在HCC和其他表皮细胞肿瘤组织中经常出现缺失突变。另一边是3q27－29，这是一个多种肿瘤类型如大细胞型淋巴瘤等都能见到的多发性染色体转位位点。该研究结果为HBV诱导的染色体转位，进而为引发HCC的理论提供了直接的证据。