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在HCV 10个病毒蛋白以外，最近几年陆续有证据表明存在HCV基因编码的其他新蛋白：①一种证据来自于信息学分析。生物信息学分析发现C区密码子的第3位核苷酸的同义密码突变率低于随机发生率，提示HCV存在新读码框的可能性。②而大多数证据则来自实验室结果。新蛋白是由C区基因编码的，分子量约为16kD, 和C蛋白有相同的N末端，但是不能用C蛋白的抗体检测，提示该蛋白是C区基因以外的 ORF翻译而来。Xu等则证实该蛋白是由于发生核糖体+1移码而产生的HC VF蛋白（frameshifting protein)，其移码信号位于第8～14个密码子处。Alam和 Ogata等人也报道了从HCV阳性患者中检测到F蛋白抗体，表明F蛋白是在HCV自然感染中产生的。
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病毒基因翻译蛋白时发生程序性核糖体移码的意义何在呢？目前认为，病毒发生核糖体移码合成的蛋白大多是病毒生命周期所需的酶。很多导致人类疾病的病毒都是利用程序性核糖体移码调节结构蛋白与酶蛋白的产生。一旦这种移码效率被改变，其产生的蛋白比例不均衡，病毒就不能继续繁衍，从而消除或减少病毒的产生。研究程序性核糖体移码效率调控的重要意义之一在于其具有潜在的抗病毒作用。程序性核糖体移码具有以下4个特点：①除少数几个特例外，真核生物基因几乎不存在程序性核糖体移码；②移码效率发生很小的改变就会对病毒粒子的形成造成很大影响，这已经在很多体内外实验中得到证实；③使程序性核糖体移码效率发生改变的药物浓度低于抑制细胞生长和蛋白质合成的浓度，不会抑制宿主细胞的翻译机制，从而减少了对宿主的毒性；④病毒变异快，因此对很多药物会很快产生耐药。而程序性核糖体移码作为药物作用靶位，是影响病毒蛋白在翻译过程中的宿主的翻译机制，不涉及病毒本身的变异能力。
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（3）HCV的基因变异与基因分型 HCV呈现广泛的基因异质性。目前世界各地分离的HCV株在核苷酸、氨基酸序列上存在不同程度差异，目前已将HCV分成6个基因型和100多个亚型。目前比较通用的是由Simmonds提出的亲缘关系分析基因型，即NS5区222bp（7975～8196nt）的亲缘树结构：基因同源性在不同型间为56％～72％，亚型间为74％～86％，不同株间为88％～100％。按发现先后分为6个基因型和11个主要亚型。基因分型的意义：①HCV基因型与地理分布有关。中国、日本以1b、2a为主，美国以1a、1b为主，在美洲、欧洲以3a为多，埃及以4a为主。②HCV基因型与疾病严重性相关。1b型HCV RNA载量高，肝病理变化较重，易导致肝硬变和肝癌，但也有人认为基因型与疾病严重性无关。③HCV基因型与IFN-a疗效相关，多因素分析表明1b型和血清HCV-RNA高水平是唯一对IFN-a治疗无反应的独立性预测因素。④HCV基因型与疫苗有关。疫苗设计应覆盖不同基因型的序列以能诱导机体不同型的广泛免疫反应。
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（4）HCV的准种特性 HCV在体内常以准种分布。是由HCV优势株及种系密切相关，但又由不同的变异株共同构成病毒群。准种的产生可能是病毒感染过程中在宿主免疫压力下发生突变累积的结果，或是在多个病毒株同时感染机体的致病过程中引发突变的结果。目前认为，HCV的准种复杂性可影响急性HCV感染的结果、慢性化、疾病的严重程度以及IFN-a治疗效果等。
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4．丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV)
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HDV是一种缺陷RNA病毒，颗粒呈球形，直径为35～37nm，其外壳是嗜肝DNA病毒表面抗原（在人类为HBsAg），内部含有丁型肝炎抗原（HDAg)。该病毒必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。
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HDV基因组为一环状单负股RNA, 全长为1679bp。在HDV感染的肝细胞中还存在着与HDV基因组互补的RNA复制中间体，称为抗—基因组（antigenome)，为环状正股RNA, 该RNA也可折叠成双股杆状结构。HDV基因组和抗基因组股上均有开放读码框架（ORF)，但只有抗—基因组RNA的ORF5能编码HDAg。
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HDAg为分子量68kD的蛋白质，包括分子量为27kD和29kD的2种蛋白成分，分别称为HDAg-P24和HDAg-P29，均能与其相应的抗-HD发生特异性反应，但在血清中测不出游离的HDAg。只有用去垢剂NP-40处理除去HDV颗粒的外壳后才能检出。
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HDV-RNA的环状基因组RNA以滚环机制（rolling circle mechanism）进行拷贝。先以基因组为模板，在RNA指导下的RNA多聚酶作用下重复抗基因组分子链，这些分子链被核酶（ribozyme）裂解后形成许多独立的等长正股RNA分子，而后再环化成许多环状抗—基因组RNA, 再以每个环状抗—基因组RNA为模板，在RNA多聚酶的作用下产生重复基因组分子链，这些分子链被核酶裂解后形成许多独立的等长负股RNA分子，而后再环化成许多新的环状基因组RNA。HDV是一种缺陷病毒，其复制需要HBV等嗜肝DNA病毒的辅助。现已证明，嗜肝DNA病毒家族中，除HBV外，土拨鼠肝炎病毒（WHV）及鸭乙型肝炎病毒（DHBV)，也能为HDV提供外壳蛋白支持HDV感染。
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HDV仅一个血清型，但可分为3个基因型，据报道Ⅰ型主要分布于美国、欧洲和中国，Ⅱ型分布于日本，Ⅲ型见于南美洲。
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5．戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV)
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HEV最早是由苏联学者Balayan等于1983年用免疫电镜技术（IEM）从一名经口感染的志愿者粪便中检测到的直径为27～30nm病毒颗粒。1989年Reyes等应用分子克隆技术获得本病毒的基因克隆，并正式将此型肝炎及其相关病毒分别命名为戊型肝炎（hepatitis E）和戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV)。它是继HCV后又一以反向遗传学方法克隆获得的肝炎病毒（图9-4）。
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图9-4 HEV克隆、鉴定流程
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HEV为直径27～34nm圆球状颗粒，无包膜，表面有锯齿状刻缺和突起，类似嵌杯病毒。但也有报道表面无突起，具有羽毛样轮廓，呈20面对称体。
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（1）基因组 见图9-5所示。HEV基因组为单股正链RNA, 全长7.2～7.6kb，编码2400～2533个氨基酸，由5’端非结构区（NS）和3’端结构区（S）组成，5’端和3’端各有一非编码区（NC)，5’端NC区长28bp；3’端NC区长68bp。此外，3’端有一个150～300个腺苷酸残基组成的多腺苷（A）尾巴。HEV基因组由3个开放读码框架（ORFs）组成。ORF1位于NS区第28～5107个核苷酸之间，由5079bp组成，编码螺旋酶（helicase）(2950～2973bp)、RNA依赖的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase, RDRP）(4674～4683bp)，两者均与病毒复制有关；其中第2011～2325核苷酸为相对高变区（hypervariable region, HR)。ORF1的抗原表位主要集中在RDRP区。ORF2位于S区第5147～7127个核苷酸，编码HEV结构蛋白，抗原表位数量多，且结构复杂。ORF3位于S区的ORF1和 ORF2之间，由369bp组成，编码123个氨基酸。ORF3的起始端含Met密码子，可独立编码多肽，其中至少有4个抗原表位，可能为型特异性抗原表位。
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图9-5 HEV基因组结构（Suzanne U. Emerson and Robert H. Purcell, 2003)
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（2）基因型 目前认为HEV至少有7个基因型，即缅甸株（1型），墨西哥株（2型），美国株和猪HEV（3型），新近从中国台湾和辽宁分离的中国株（4型），意大利株（5型），希腊－1株（6型），希腊－2株（7型），从中国台湾和广州分离的毒株可归为4型或8型。我国的大多数HEV分离株与缅甸株为同一基因型。
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HEV可在人胚肺二倍体细胞（2BS）和FRh K4细胞体外培养，用HEV cDNA探针斑点杂交法和免疫荧光法检测细胞培养物为HEV RNA和HEV抗原阳性；用培养细胞的提取液感染猕猴也获成功。用感染HEV的食蟹猴肝细胞体外培养，可见HEV在肝细胞内复制。但目前HEV尚不能大量体外细胞培养。
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除已知人类感染HEV外，近年来发现凡＞3周龄猪100％都可检测到抗-HEV抗体、HEV RNA等血清标志物，现已明确全球猪都存在HEV感染，其意义尚不明确，提示HEV有潜在的动物源性传播，是HEV感染又一个储存宿主，可能与人类感染有关。关于HEV疫苗的研究与评价，目前正处于研究当中的疫苗有NIH杆状病毒表达的疫苗，另还有NIH日本株状病毒表达的病毒样颗粒（VLPs）口服疫苗，但疗效还不确切。
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6．庚型肝炎病毒（hepatitis G virus/GBV-C)
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1995年，Simons等发现庚型肝炎病毒（hepatitis G virus, HGV)，最初曾认为该病毒是非甲—非戊型肝炎病原。但是，近年来的多数研究表明，HGV可能不致病，它不是严格意义上的肝炎病毒的一种。
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HGV/GBV-C和HCV同属黄病毒科，为单正链RNA病毒，其基因组全长9.1～9.4kb, 有一个连续的开放读码框架，编码一个长度约2870～2900个氨基酸的多聚前体蛋白。5’端和3’端均有一个较短的非编码区（UTR)。多聚前体蛋白的氨基端为结构区，羧基端为非结构区。结构区分为衣膜1（E1)和E2。与丙型肝炎病毒（HCV）不同之处是无核心区或核心区较短，仅编码79个氨基酸。非结构区分为NS2、NS3、NS4 A/B、NS5 A/B等区，分别编码蛋白酶、解旋酶和RNA依赖的RNA聚合酶（图9-6）。
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