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LPS所致肝损害的突出特点是肝脏出血性坏死，病理上可见肝窦内纤维素血栓形成和红细胞淤集。
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芝山等用大肠杆菌LPS注入大鼠门静脉，发现门静脉压急剧上升，2h达到峰值，以后迅速降低，8h后可见中性粒细胞及单核细胞浸润，纤维样絮状物析出，库普弗细胞肥大及数量增多；8h后见灶性分布的肝细胞凝固性坏死，并逐渐扩大增多。早期出现转氨酶增高，8h后急剧增高。如以凝血酶取代LPS，所致改变基本一致。在注射LPS的同时静注肝素则可起阻断作用。以上结果提示LPS通过引起肝窦内纤维素血栓形成而致肝损害。至于门静脉压增高的原因，利用离体灌流实验证明，LPS可作用于血液成分释放血管收缩物质，使肝内门静脉强烈收缩而致门静脉压增高。
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临床上注意到肝部分切除术后发生急性肝坏死。有研究认为，术后发生的肝再生和增殖，使机体处于Shwartzman反应的预备阶段，在受LPS作用后，可发生大片肝坏死。Shibayama等对wistar大鼠分别行35％肝切除及给予肝细胞增殖刺激物质一亚硝酸铅，发现给LPS并不能加重肝细胞损害，认为肝切除术后LPS相关性肝坏死与肝细胞再生及增殖无关，而可能与手术所致肝循环障碍及内毒素血症所致肝窦循环障碍有关。
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目前各家提出LPS所致肝微循环障碍的机理为：①当机体处于Shwartzman反应的预备阶段时激发该反应；②LPS直接作用肝窦内皮细胞及肝内微血管，并激活内凝系统；③LPS通过刺激库普弗细胞，释放肿瘤坏死因子（TNF)、血小板活化因子（PAF)、白三烯（LTs）等介质，进一步作用于肝窦内皮细胞及微血管、激活内凝系统。有关库普弗细胞及其介质在LPS所致肝微循环障碍中的作用尤其受到重视。
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（二）肝细胞毒性作用
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内毒素可通过不同的途经引起肝脏损伤。内毒素可直接对肝细胞产生毒性作用，内毒素可与肝细胞膜的非特异性部位结合干扰肝细胞的跨膜信号传导，降低肝细胞细胞色素P450水平，抑制肝细胞线粒体呼吸率和氧化磷酸化，但目前国内外研究的焦点之一是内毒素通过诱导单核巨噬细胞产生肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha, TNFα)、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1β）等细胞因子导致的肝细胞凋亡、坏死，及由此给肝脏带来的损伤（见后）。
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（三）肝非实质细胞及其介质的作用
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目前大多数学者认为，肝非实质细胞在LPS所致肝细胞损害中起关键作用。已发现给大鼠中毒剂量的LPS可致肝库普弗细胞及肝窦内皮细胞数量急剧增多，一般认为，在肝非实质细胞中上述两种细胞作用较为重要。
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1．库普弗细胞及其介质
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肝内的巨噬细胞包括定居的库普弗细胞及渗出巨噬细胞。内毒素主要作用于库普弗细胞等效应细胞后产生一系列炎症介质。近年来的研究表明，内毒素一般需要通过内毒素结合蛋白转运与内毒素受体CD14结合起作用。已知血液中存在许多可与内毒素结合的物质，如LBP、BPI、HDL, 其中LBP在内毒素发挥其生物效应中起重要作用。LBP是肝细胞合成的一种糖蛋白，氨基酸序列分析比较表明LBP与胆固醇脂转运蛋白（cholesterol ester transport protein, CETP）有部分相同的序列，约23％的氨基酸残基相同，认为LBP与CETP可能属同一种蛋白质家族成员，也是一种运输蛋白。正常时血浆中LBP量很微小，＜0.5μg/ml, 急性期反应24h后可上升到50μg/ml。LBP对内毒素亲和力高，通过与脂质A结合，可形成LPS
:LBP复合物，随后将LPS转运到单核巨噬细胞及PMNS, 与这些细胞膜表面的和GPI（Glycophosphateidylinositol, GPl）相连的分子量为55kD的内毒素受体CD14结合，形成LPS
:LBP:CD14复合物，LPS通过CD14与Toll-like receptors（TLR）4及MD-2蛋白结合形成内毒素受体复合物（LPS receptors complex)，通过信号转导激活核因子 κB（nuclear factorκB, NF-κB)，进而活化单核巨噬细胞等引起各种细胞因子的基因转录，产生、分泌各种细胞因子，如TNFα、IL-1等。研究发现CD14主要起连接内毒素与TLR4的作用，并不直接参信号转导，而TLR4是跨膜蛋白，是内毒素受体信号转导亚单位，在内毒素信号转导中起重要的作用。在慢性肝炎患者肝组织中，TLR4表达显著增加，且重度慢性肝炎较中度慢性肝炎表达的更为显著。TLR2主要是革兰阳性细菌脂蛋白信号转导受体，研究发现革兰阳性及革兰阴性细菌脂蛋白在诱导前炎症细胞因子产生方面与内毒素起协同作用。此外血浆中存在的可溶性CD14（Soluble CD14, sCD14)同样可介导内毒素对不表达CD14细胞如内皮细胞的毒性作用。Frey认为不表达CD14的内皮细胞对内毒素的反应依赖于血浆的存在，即内毒素通过与血浆中的sCD14结合，形成复合物后再激活内皮细胞，如果同时存在LBP, 则内毒素与CD14的相互反应更快而完全。研究发现在慢性肝病患者血LBP、sCD14均显著增高，并与内毒素血症有关。
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库普弗细胞在LPS所致肝损害中具有双重作用。它一方面具有清除LPS的功能，另一方面，又可被LPS激活，通过多种途径，引起肝细胞损害。因此，LPS所致肝损害与库普弗细胞保护功能降低及过度激活有关。
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（1）保护功能降低：库普弗细胞在清除LPS中的重要性主要根据以下三点：①肝病的内毒素血症多为肠源性，这些肠源性LPS都要经过库普弗细胞的处理。Van Leeuwen等将鼠分成3组进行LPS拮抗剂的管饲：新霉素加头孢唑啉组，消胆胺加乳果糖组，对照组为里理盐水组，病死率及下腔静脉血浆谷氨酰胺及氨均显著高于对照组，提示肠源性LPS与肝衰竭有密切相关。②已证明肠源性LPS主要由库普弗细胞吞噬。③库普弗细胞对LPS的结合量远较其他巨噬细胞为多，其吞噬的LPS的量也最大。
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（2）过度激活：在病理形态学方面，对动物注射LPS后，发现渗出的巨噬细胞分布于肝小叶，且分布与肝细胞坏死区域相一致。与库普弗细胞相比，此类巨噬细胞更大，伪足伸出更明显，高度空泡化，浆核比例增大，受LPS刺激后的库普弗细胞和巨噬细胞（尤其是新的巨噬细胞）在吞噬、化学趋化、细胞毒及代谢等功能方面均明显增强，并可释放大量中间介质，如TNF、IL-l、IL-6、LTs和PAF、一氧化氮（NO)、超氧化物阴离子、过氧化氢等，还有各种蛋白酶等，目前认为，上述毒性分泌产物是肝损害的重要原因。
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PAF主要由库普弗细胞及血管内皮细胞合成。有报道，以丙酸菌加LPS可致小鼠急性肝坏死，同时给予PAF拮抗剂预处理，则可抑制腹水形成。Kitagawa等的研究发现静注PAF后血压及门静脉压迅速下降，然后逐渐回升；门静脉注射PAF后血压稍降低，但注射后4min PVP一过性升高，门静脉注射LPS后8～20min, 也见PVP升高，第12min血压轻度降低，PAF的拮抗剂CV-6209可显著减轻LPS所致PVP升高及血压降低，提示PAF是LPS所致门静脉高压的重要原因。已知PAF可广泛结合于门静脉周围的微血管系统，库普弗细胞具有PAF的特异性受体，结合后可致花生四烯酸释放及花生四烯酸生成，这两点可能是PAF导致门静脉压增高的原因。
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关于NO及其代谢产物在机体对LPS的反应中的作用，主要发现是，在肝细胞—库普弗细胞混合培养时加入LPS, 可生成大量左旋精氨酸，在氧化酶作用下进一步转化为NO,NO的终产物是瓜氨酸及硝酸盐／亚硝酸盐（NO2-/NO3-)，它们能抑制肝细胞线粒体呼吸，减少ATP生成，从而在转译后水平抑制蛋白质的合成。这种细胞功能的下调作用有助于细胞渡过低氧症等应激期。用NO生成抑制剂可抑制LPS诱发的N0代谢产物生成，同时加重肝损害程度。适量的NO对肝细胞的保护作用，是因为它能调节肝动脉及门静脉的灌流；抑制肝脏微循环的炎症；抑制活性氧中间产物的产生及TNFα引起的肝脏损伤；抑制低血流量下的血小板聚集，并与超氧化物结合，形成无毒代谢产物N03，避免细胞受损害。过量的刺激如LPS引起NO产生过量则可损伤肝脏。NO可直接或通过产生过氧化亚硝酸盐（peroxynitrite）损伤肝脏。研究还发现，由LPS导致NO过量产生引起的肝损伤与iNOS、TN Fα、IL-6的mRNA转录持续上调有关。
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此外，还有有关其他介质如前列腺素、血栓素及LTs等作用的研究报道。
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2．肝窦内皮细胞及其介质
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最近研究表明，肝窦内皮细胞在LPS所致肝损害中也有重要作用，给大鼠LPS后，肝窦内皮细胞除数量增多外，其体积大，颗粒增多，并产生活性中间介质、IL-1和II-6。研究发现血管内皮细胞受巨噬细胞生成的细胞因子刺激后，可发生增殖并生成超氧化物阴离子、IL-l和IL-6等内皮细胞受炎症介质刺激，可释放花生酸、PAF反应性氮中间介质、纤维蛋白溶酶原活化因子及溶酶体等，它们又反过来调节微血管的生长和完整性。
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关于库普弗细胞和肝窦内皮细胞的关系，Laskin提出，受毒性物质（包括LPS）刺激后先有库普弗细胞的活化，生成细胞因子等中间介质，后者作用于肝窦内皮细胞，进一步释放各种中间介质，引起一系列病理反应。
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3．肿瘤坏死因子在内毒素所致肝损害中的作用
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肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF)-α是具有广泛生物学活性的多肽介质，一方面参与机体的免疫防御机能，另一方面与介导炎症反应、组织损伤、休克等病理生理过程有关。近年研究表明，TNF介导了内毒素的许多生物学作用及病理生理过程，在内毒素所致肝损害过程中起重要的作用。
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（1）TNF-α的一般生物学特性：TNF-α为17kD的多肽。人TNF-α由157个氨基酸残基组成，不含糖基，而鼠TNF-α为156个氨基酸残基，含有唾液酸或氨基半乳糖，人与鼠TNF-α的氨基酸顺序有78％的同源性，人TNF-α的基因位于第6染色体的主要组织相容复合体。TNF-α具有疏水性，等电点为4.7～5.3，对某些蛋白酶敏感。其活性形成55kD的三聚体。
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巨噬细胞及单核细胞是产生TNF-α的主要细胞。淋巴细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞等受刺激也可合成少量TNF-α。肝库普弗细胞为体内最大的固定巨噬细胞池，是产生TNF-α的主要部位。库普弗细胞受内毒素刺激可显著增加TNF-α的释放。γ-干扰素可增强内毒素诱导的TNF-α的释放。前列腺素E2和地塞米松则抑制TNF-α产生。而TNF-α又可诱导库普弗细胞合成释放前列腺素E2形成反馈抑制，这对TNF-α合成具有重要的调控作用。内毒素是诱生TNF-α最强的刺激剂。内毒素可诱导巨噬细胞的TNF-α基因转录迅速增加，致使细胞内相应的mRNA含量和TNF-α的释放显著增加。给人或哺乳动物注入小剂量内毒素后约30min, 血中即可检出TNF-α，在1～2h内，其TNF-α水平达到峰值。此后开始下降，约5h降至基线水平，TNF-α的半衰期约为5～10min。体内示踪实验表明，TNF-α主要分布于肝脏，其次为皮肤、胃肠道和肾，提示肝脏富含TNF-α受体。
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TNF-TNFα可通过内分泌、旁内分泌（paracrine）和自分泌（autocrine）发挥生物学作用，但TNF-α介导的组织器官病理生理效应可能主要取决于特定组织的旁分泌和（或）自分泌作用。TNF-α的生物学效应是由细胞膜特异受体介导的，其信号的跨膜传递及效应机制尚未完全明了。
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（2）TNF-α在内毒素所致肝损害中的作用：近年研究表明，内毒素除直接对肝细胞造成损害外，更主要的是通过激活库普弗细胞和肝内核细胞释放促炎介质，包括多肽介质（TNFα、IL-1、II-6)、脂类介质（白三烯、血栓素、PAF）和氧自由基等介导肝损害。内毒素可刺激库普弗细胞和浸润的单核细胞产生TNF-α受体，对TNF-α的毒性效应有高度的敏感性。TNF-α不仅能介导内毒素的多种生物学作用，而且通过诱生其他炎性介质协同作用，扩大其生物学效应，从不同环节对机体产生炎性反应和组织损伤。因此TNF被视为内毒素所致肝脏病理生理过程的关键性促炎介质。
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