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内科学新进展 [:1700627031]
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内科学新进展 第五节 若干耐药致病菌感染近况及抗菌药物治疗的选择
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摘 要 随着临床上应用的抗菌药物日益增多，耐药性问题已引起全球的关注，现将近日研究有关若干主要致病菌耐药概况（包括发生率、耐药机制等）及其感染，抗菌药物治疗的选择等方面作重点阐述。10种常见致病菌感染包括：①耐甲氧西林金黄色葡萄球菌／凝固酶阴性葡萄球菌（MRSA/MRCNS)，并对其耐药机制及对万古霉素耐药（VISA/VRSA）作了重点介绍。②耐青霉素肺炎链球菌（PISP/PRSP)。③肠球菌感染，并对其耐糖肽类抗生素的机制及治疗作了重点介绍。④肺炎克雷伯菌感染，并对其产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）作了重点介绍。⑤铜绿假单胞菌感染，并对其耐药机制中的外膜蛋白（Opr）D2的缺失及主动外排系统作了介绍。⑥阴沟肠杆菌感染，并对其产AmpC酶作了介绍。⑦嗜麦芽窄食单胞菌感染，该菌能水解碳青烯类抗生素而呈多重耐药。⑧鲍曼不动杆菌感染，并对其产 OXA型碳青霉烯酶耐药机制作了介绍。⑨嗜肺军团菌感染，重点对其引起肺炎临床特征作了介绍。⑩李斯特菌感染。
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Abstract The present situation on the infection of antibiotic resistance of some pathogenic bacteria and selection of treatment with antibiotic drugs In the wake of the spread application of antimicrobial agents on the clinical fields, an increasing incidence of the baterial resistance is a worldwide problem. This article is the present situation on the resistance profile of some pathogenic bacteria, it contain the explain briefly about the incidence and mechanism of antibiotic resistance, and its infection with selection of treatment of antibiotic drugs. The infections of 10 common antibiotic resistance of pathogenic bacteria are expounded: ①Methicillin-resistant staphylococcus aureus（MRSA）and coagulase-negative staphylococcus（MRCNS）infections, and some strains of MRSA and MRCNS are found the resistance to vacomycin（VISA/VRSA). ②Penicillin-resistant streptococcus pneumoniae（PRSP/PISP）infections. ③Enterococcus infections, and few strains of E. faecium are found resistance to vancomycin or teicoplanin. ④Klebsiella infections, and some strains of K. pneumoniae producing extended-spectrum β-lactamases（ESBLs). ⑤Pseudomonas aeruginosa infections, and its mechanism of antibiotic resistance about the outer membrane protein（Opr）D2 and active efflux system（MexAB). ⑥Enterobacter cloacae infections, and some strains of E. cloacae producing AmpCβ-lactamases. ⑦Stenotrophomonas maltophilia infections, most strains of S. maltophilia are resistant to multiple drugs. ⑧Acinetobacter baumannii infections, and the producing OXA genotype of carbapenemase. ⑨Legionnaire’s disease, pneumonia is the predominant clinical manifestation of this disease caused by Legionella pneumophilia. ⑩Listeriosis, caused by Listeria monocytogenes.
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值此新世纪到来之际，人类在感染领域中仍面临着各种难题和巨大挑战，其中主要的问题是细菌耐药性问题日益严重，例如在革兰阳性球菌中出现耐甲氧西林或苯唑西林葡萄球菌（MRSA或 ORSA、MRCNS或 ORCNS)、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等；在革兰阴性杆菌中有高产AmpC酶或产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌。针对上述耐药致病菌的出现，人类也不断地研制和开发出各种新的抗菌药物，20世纪90年代就有24种新上市的抗生素，合成抗菌药物也有10种以上。现将近日研究有关若干主要致病菌耐药概况及其感染，抗菌药物治疗的选择等方面综述如下，供大家参考。
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一、2006年国内主要致病菌耐药概况
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随着临床上应用的抗菌药物日益增多，耐药性问题已引起全球的关注。细菌耐药的机制主要通过染色体DNA的突变、质粒的介导（转化、转导、接合、转座或易位），表现为：①灭活酶或钝化酶的产生，如β-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶及氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶）；②抗生素的渗透障碍，如细胞壁、膜的通透性的改变，外膜孔蛋白（Opr）缺陷；③抗生素的泵出系统（主动外排），由膜蛋白介导的能量依赖性泵出系统增强，如内膜转运系统载体蛋白（Mex)、外膜通道蛋白（Opr）及周质辅助蛋白（AcrA）等，因而，出现多耐药系统（MDR); ④靶位蛋白的改变，使抗菌药不能与之结合而导致耐药；⑤其他，如代谢拮抗剂的产生，细菌休眠状态及菌膜的形成（藻酸盐多糖和蛋白复合物黏连形成膜状物），阻止巨噬细胞吞噬和抗体、药物的作用。
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目前β-内酰胺类抗生素（青霉素和头孢霉素）广泛、大量的应用，使致病菌产生了耐药，其中β-内酰胺类抗生素水解失活的酶—β-内酰胺酶是常见致病菌耐药的主要原因，β-内酰胺酶的种类和数量迅速增加，现已超过400多种。了解这种酶的分类、特性等分子生物学方面的进展，对指导临床合理使用抗生素有帮助。目前β-内酰胺酶的分类主要有两种方法，即Bush-M-J功能分类法和Ambler分子分类法（依据酶的氨基酸序列的保守性和相似性分类），两者相关性见表9-4。
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表9-4 β-内酰胺酶Bush-M-J功能分类法和Ambler分子分类法
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近几年来国内各地多家单位开展了细菌耐药的监测，报道结果有较大的差异。就以上海地区2006年常见若干致病菌耐药情况与列年比较，逐年在上升，必须引起重视，更应注意抗菌药物合理应用和防止滥用（见表9-5）。
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表9-5 国内2006年主要致病菌耐药情况（上海）
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二、常见耐药致病菌感染及抗菌药物治疗的选择
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1．葡萄球菌感染
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葡萄球菌有20余种，致人类感染约10余种，其中以金葡菌（S. aureus）及凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）为最常见致病菌，后者主要为表葡菌（S. epidermidis)、溶血葡菌（S. haemolyticus)、腐生葡球菌（S. saprophyticus）及人型葡球菌（S. hominis)。这类致病菌可出现以下两种耐药情况：
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（1）产生灭活酶 主要为青霉素酶，由质粒介导，国内各地分离的金葡菌有90％以上含此酶，表葡菌也＞80％。能破坏各种青霉素，但对苯唑西林、氯唑西林及第一、二代头孢菌素仍较稳定。
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（2）耐甲氧西林金葡菌（MRSA)/凝固酶阴性葡球菌（MRCNS) MRSA对β-内酰胺类抗生素主要耐药机制，因其染色体上带有耐药基因 mec, 该基因由调节基因及结构基因组成（见图9-8），其中结构基因 mecA编码PBP2a（PBP2’)。mecA基因受其上游区 mecRI（编码诱导因子MecRI)-mecI（编码抑制因子MecI）控制，通常MecI蛋白结合到mecA基因的启动子部位，使mecA基因不被转录。但MecRI蛋白可被β-内酰胺类抗生素结合诱导而活化，从而解除MecI蛋白对mecA的阻遏作用，启动合成大量低亲和力的PBP2a, 导致细菌细胞壁的合成不受抑制而出现耐药。其次尚有耐药辅助基因如femA基因等的表达在高水平耐药中起一定作用。其他尚有苯唑西林临界耐药的金葡菌（BORSA）及修饰青霉素结合蛋白的金葡菌（MODSA, 修饰PBP2s)。据美国CDC资料，MRSA在金葡菌中分离率1974年仅2％，1995年为22％，至2004年已升为63％。国内占金葡菌中分离率大概在24％～79％，2006年上海14家医院分离的3497株金葡菌中，MRSA占64.6％，但在3所儿童医院中MRSA检出率仅为8.0％～13.7％；MRCNS主要为MRSE, 其分离率在32.8％～92.5％。MRSA/MRCNS已成为医院获得的血流感染主要致病菌，对一些有基础病、应用免疫抑制剂、老年、婴幼儿及留置导管等患者容易发生。研究发现，MRSA SCC mec基因（staphylococcal cassette chromosome mec）为一移动的基因序列，为葡萄球菌间水平传播的载体，又可整合其他耐药基因，使MRSA呈现多重耐药。该基因可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型，根据其型别可鉴别菌株来源背景，一般医院内感染型别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，社区感染者多为Ⅳ型。MRSA对各类青霉素、多数头孢菌素和其他β-内酰胺类均耐药，同时对四环素类、氨基苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类及林可霉素类等耐药性也较高。但对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺（Linezolid）全部敏感，是治疗MRSA/MRCNS感染最有效的药物。新上市的氨基苷类—阿贝卡星（Arbekacin）也有相当的抗菌活性（有效率达76.9％）可以选用。利福平、磷霉素钠及复方磺胺甲噁唑也较敏感，但单独应用易发生耐药性，可选用联合用药。近来发现少数MRSA/MRSE对万古霉素中度耐药（VISA, MIC8～16μg/ml）或耐药（VRSA, MIC＞16μg/ml)，引起人们的重视，研究发现当接触万古霉素后，即出现异质型VISA（Hetero-VISA, hVISA, MIC1～4μg/ml)，是VISA的前体，国外韩国及日本均有报道；国内研究经PAP-AUC确认hVISA/VISA的总发生率为13.5％，其中hVISA为13％，VISA为5％。其次金葡菌L型的感染（约占16％），该菌为耐万古霉素，必须加以注意。利奈唑胺（600mg2次/d，口服）及达托霉素〔Daptomycin, 4～6mg/(kg·d)，静滴〕，对VISA/VRSA感染治疗有效。
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图9-8 mec基因结构及染色体定位示意图
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2．耐青霉素肺炎链球菌（PRSP/PISP）感染
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1987年前经美国疾病控制中心调查耐青霉素肺炎链球菌耐药率低于1％，而1994—1996年增加至10％，目前国内呈中度敏感和耐药者约占分离株14％～30％或以上，小儿的菌株耐药性较成人者为高，其中半数对阿莫西林也耐药。其耐药机制不由质粒介导，亦不产生β-内酰胺酶，主要是由于细菌细胞膜上的靶位——青霉素结合蛋白（PBP）发生改变，导致PBP与抗生素的亲和力下降所致，低亲和力的PBP是由变异的pbp基因编码。肺炎链球菌含有6种PBP, 即PBP1a、PBP1b、PBP2a、PBP2b、PBP2x及PBP3，在耐药菌株（PRSP）中至少有3种PBP与青霉素亲和力下降，即PBP1a、PBP2b和PBP2x。临床上高耐药株（MIC≥2μg/ml, PRSP）极为少见，主要为青霉素中度敏感株（MIC0.12～1μg/ml, PISP)。PISP对红霉素、克林霉素、SMZ/TMP、第1、2代头孢菌素均较差，阿齐、克拉霉素耐药率也很高（74.2％），因而可选用大剂量青霉素、阿莫西林／克拉维酸、第三代或四代头孢菌素，如头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟等。氟喹诺酮的耐药率还不高，可选用左氟沙星，莫西沙星是第四代喹诺酮类，具有双重作用靶位，可抑制两种拓扑异构酶Ⅱ或Ⅳ，是治疗PRSP较理想的药物。由PRSP引起的系统性感染，有人推荐帕尼培南为首选，新开发的链阳性菌素类（streptogramins）如奎奴普汀／达福普汀（quinupristin/dolfopristin）即 synercid, 对PISP、PRSP均有良好效果。
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3．肠球菌感染