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1700637254 由于目前已认识到自身免疫病的组织损伤是由体内免疫失调造成的，因此通过纠正体内免疫失衡来治疗该病，这也是在治疗自身免疫病过程中始终贯穿的主线，可达到控制病情的效果。大多数风湿病患者治疗前体液免疫功能亢进，应用免疫抑制剂进行治疗，可使病情明显缓解，延缓疾病发展，从而延长患者的存活时间。患者体内体液免疫亢进是由于CD8+T细胞的功能缺损造成的，通过使用非特异性T细胞调节剂如左旋咪唑来提高CD8+T细胞的功能，可间接抑制体液免疫的亢进状态，抑制病变的活动性，改善患者症状和预后。目前应用对体液免疫抑制作用较强的糖皮质激素与T细胞调节剂联合用药，取得了较满意的疗效，同时亦大大减少了激素用量。应用小剂量免疫抑制剂和免疫调节剂，也可获得同样效益。

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1700637256 现代医学主要治疗手段：①肾上腺皮质激素。具有较快抑制免疫反应和较强的抗炎作用，是最常用的治疗药物。近年采用的激素冲击疗法提高了危重症的缓解率，但是激素也有不少副作用，导致肥胖、多毛、各种感染、高血压、青光眼、糖尿病、消化道溃疡、出血、精神症状、骨质疏松、股骨头坏死等。②免疫抑制剂。通过抑制免疫反应使自身抗体生成减少，用于大剂量激素治疗效果不佳或激素减量、病情复发或有心、肾、脑等重要器官受损的重症患者。近年来环磷酰胺冲击疗法或与甲基强的松龙配合的双冲击疗法、甲氨喋呤鞘内注射以及环孢霉素A、霉酚酸酯等药物的应用，使顽重症疗效有所提高，但毒副作用较多，可导致脱发、胃肠道反应、贫血、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤、月经紊乱或闭经、并发各种感染等。另外，环孢菌素A、霉酚酸酯价格昂贵，应用受到一定限制。③丙种球蛋白。大剂量球蛋白静脉注射通过抗体封闭作用治疗用激素和免疫抑制剂不能控制的难治性患者，国内外均有成功经验。但此法对不同的患者疗效上也有差异，有一定副作用。④血浆置换、双重滤过、血浆吸附。能迅速减少血液中的抗体和免疫复合物，较快改善病情，但仍属短期缓解病情的权宜疗法，需和激素及免疫抑制剂配合应用。也有并发感染、凝血障碍、水和电解质失衡等副作用，而且价格昂贵。⑤骨髓移植和干细胞移植在治疗自身免疫性疾病中已展示了良好的前景。对严重的、难治性自身免疫性皮肤病可给予造血干细胞移植的治疗方法，经动物试验、临床观察，20世纪90年代中期造血干细胞移植正式用于治疗严重的自身免疫性疾病，其中包括系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、青少年反应性关节炎。对现有的病历资料分析，造血干细胞移植有效、可行。目前，仍在开展大型、多中心、随机、对照试验及长期随访，比较造血干细胞移植与常规治疗的安全性和疗效。基因疗法尚在初步临床试验研究中。

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1700637258 2．治疗观念的改变

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1700637260 随着对疾病认识的不断深入，人们对自身免疫病的治疗策略也在不断变更。以类风湿关节炎为例，在十几年前联合治疗还被视为仅适用于严重类风湿关节炎的非常规疗法，而现在几乎所有风湿病医师都在应用联合治疗。这种观念上的转变部分得益于下列三个方面的进展：①提倡进行积极的防御性治疗；②许多患者可接受联合治疗；③对不能控制的进展，应采取积极的联合治疗。早期流行病学研究提示大部分类风湿关节炎患者的病情迁延，对治疗药物反应不佳，长期预后不好，会导致关节畸形、功能受损及寿命缩短。而且大部分关节侵蚀都发生在头1～2年。药物治疗可延缓病情发展，但一般不能恢复已经破坏的关节，因此提倡在关节尚未被破坏之前进行积极的防御性治疗。研究表明，单一病情缓解药物仅能使不足2％的患者病情缓解；持续应用病情缓解药物确实能延缓病情进展；现在使用的药物如羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶及甲氨蝶呤有更好的疗效／毒性比，特别是甲氨蝶呤长期应用疗效好，毒性低，患者耐受性好。在治疗高血压、肿瘤等疾病时，一种药物疗效不满意，同时应用多种药物几乎已成惯例。而类风湿患者很少有完全缓解的，因而许多患者可接受联合治疗。近几年几家长期（5～10年）临床观察结果显示尽管疾病活动度包括关节压痛、关节肿胀、晨僵、握力以及血沉均有改善，但放射学检查显示疾病仍在进展。提示部分控制炎症并不能控制放射学改变的进展，应采取积极的联合治疗。

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1700637262 3．生物治疗的引入和基因治疗的展望

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1700637264 自身免疫性疾病大部分病因不明，对患者的危害较大，缺乏有效的治疗措施。近几年方兴未艾的生物治疗，在一些重要的作用靶点进行阻断，为解决这一难题带来了新的希望。生物治疗指用生物制剂选择性地针对免疫系统中参与炎症反应的细胞或分子而达到治疗目的。它可分为非特异方法和特异性方法。非特异方法能选择性地针对参与免疫应答的细胞亚群或生物介质，通过清除异常活化细胞，下调致炎细胞因子水平，从而抑制过度的免疫病理反应，改善临床症状。采用基因治疗、单克隆抗体、可溶性多肽（细胞因子片断或可溶性受体）、免疫毒素（imnunotoxin）和免疫配体（imnunoligands)。免疫毒素为由能与细胞结合的导向成分（细胞因子或单克隆抗体）和植物或动物毒素结合而成的细胞毒制剂；免疫配体是将膜受体的细胞外部分与免疫球蛋白的Fc段融合在一起构成的可溶性蛋白。依坦奈塞（entanercept)，商品名恩博（enbrel)，是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNF-α受体融合蛋白。它是由TNF-α受体蛋白的膜外区与人IgG1的恒定区（Fc）段融合蛋白构成的二聚体。依坦奈塞可结合血清中的可溶性TNF-α及TNF-β，由此阻断两者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。依坦奈塞含934个氨基酸，其半衰期为115h。另一项临床观察发现，经正规MTX治疗（每周15～25mg）6个月仍处于活动期的类风湿关节炎患者，合并应用依坦奈塞25mg，每周2次，24周后71％的患者达（ACR）20％有效标准，而MTX与安慰剂合用的对照组则仅有27％有效。Infliximab（RemicadeTM,CA2)是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNF-α单克隆抗体。该抗体可变区（Fab′）为小鼠蛋白，而Fc则为人的蛋白序列，因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性地结合可溶性及膜结合型TNF-α，从而抑制TNF-α引起的免疫及炎症反应。迄今为止，已进行了至少6次多中心随机双盲临床观察，结果有效。临床观察也发现，Infliximab使类风湿关节炎患者上呼吸道感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加，其他不良反应有腹泻及头晕等。迄今的报道提示，Infliximab并未增加肿瘤的发生率。

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1700637266 骁悉（mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成分为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂——霉酚酸，后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其他细胞则可通过替代途径增殖。因此，骁悉可选择性抑制淋巴细胞的增殖，除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如黏附分子）的表达。近年来多数临床观察发现：骁悉1.5g/d，2～3个月后改为1.0g/d，连用4～6个月以上可显著改善系统性红斑狼疮患者的临床症状及实验室异常。骁悉对IgA肾病的治疗作用优于泼尼松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于泼尼松治疗的患者。临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。

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1700637268 他克莫司（tacrolimus, FK506)是真菌的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。他克莫司口服吸收缓慢，半衰期为8.7h，其免疫抑制机制与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低10～100倍的浓度下即具有抑制IL-2，IL-3及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是T淋巴细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组胺释放的作用。

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1700637270 特异性方法针对三分子复合物Ag/MHC/TCR, 选择性地干扰致病抗原的递呈过程，特异地终止机体对特异病原体或自身抗原的反应，而不削弱机体正常的免疫反应。可采用：①T细胞疫苗（T cell vaccination)；②口服免疫耐受（oral tolerance)；③可溶性多肽（solublepeptides)。

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1700637272 T细胞疫苗：早期动物实验提示，用灭活自身反应T细胞克隆作“疫苗”，注射给尚未发生自身免疫反应的动物，可以出现针对该T细胞受体的免疫反应。更新的研究则分离此类T细胞受体或其主要结合序列，并用来诱导主动免疫。

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1700637274 口服抗原诱导免疫耐受也是一种值得探索的方法。临床已用该法治疗过敏性哮喘﹑过敏性鼻炎﹑特应性皮炎，取得实效。用该法治疗多发性硬化、类风湿关节炎、糖尿病及葡萄膜炎等几种自身免疫病已进入临床研究阶段。

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1700637276 可溶性多肽：T细胞发生反应不仅需接受被递呈的抗原多肽刺激，同时需要MHCⅡ类抗原参与，即所谓MHC限制。因此，若能阻断自身抗原多肽与抗原递呈细胞（如巨噬细胞）的MHC分子结合，就能防止T细胞被激活。MHC阻断剂是指竞争性与MHC结合但不触发T细胞增殖的多肽，有阻止特异性免疫反应的作用。以上两种方法，通过抑制特异性自身反应T细胞达到治疗目的。关键在于起病初期及早使用，随着病程进展，治疗成功机会减少。近年来，TCR多肽疫苗已试用于类风湿关节炎的治疗，并取得了较好的疗效。国外一项多中心随机双盲对照临床研究对99例类风湿关节炎患者予以TCR3种多肽混合的疫苗IR501治疗。两种剂量均明显改善了患者的关节肿痛及晨僵等临床症状，并未引起不良反应发生。研究者认为，TCRVβ疫苗可能是一种有希望的类风湿关节炎生物治疗的有效药物。值得注意的是，我国的类风湿关节炎患者的TCRV亚型不同于西方人，上述TCR多肽IR501并不一定完全适用于我国的类风湿关节炎患者。T细胞的激活在通过受体识别抗原决定簇的同时，还要接受刺激信号。若未收到辅助刺激信号，T细胞就不会被激活。中断辅助刺激信号为抑制自身免疫反应提供了另外一条途径。该法优点是不需鉴定致病特定抗原，但有普遍抑制免疫和炎症反应的缺点。

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1700637278 治疗自身免疫病的另一可能途径，是调节TH1和TH2的平衡，使T细胞向破坏性较少的TH2分化。给予特定细胞因子或其抑制剂，将能取得这种效果。由于细胞因子网络的复杂性，该领域的研究才刚刚起步。生物治疗最新进展：已投入临床的如抗CD4单克隆抗体，效果有的并不非常理想。新近面市的infliximab（抗TNFα抗体）和etanercept（可溶性P75TNF受体与IgG1的Fc段所构成的免疫配体），ImmunexBMS、Amevive、ABXIL8等炎症性细胞因子抗体，细胞活化重要标记的抗体和配受体制剂等，临床效果不错。总之，生物治疗和基因治疗的研究任重而道远，但充满希望，它很可能成为治疗免疫紊乱性疾病的主流药物。自身免疫病的治疗目标：①恢复丧失的功能，如给胰岛素依赖型糖尿病者补充胰岛素以替代损伤的胰岛β细胞功能，但这类治疗需终生维持；②通过药物抑制自身免疫反应的致病性而达到治疗自身免疫病，主要有抗代谢药、糖皮质激素及抗炎药，这些药物的副作用已是众所周知。目前，针对自身反应性辅助T细胞的新疗法正在形成，包括T细胞疫苗、MHC阻断剂、刺激阻断剂（costimulating blockage)、调节TH1/TH2比例、调节Treg的数量和功能以及口服抗原诱导免疫耐受等。相信随着人类基因功能及相互影响的逐步阐明，将有可能用这种方法在人群中进行普查。此外，环境因素也是自身免疫病不可忽视的诱因。避免环境中的危险因素是最经济的预防措施。

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1700637280 【思考题】

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1700637282 1．讨论自身免疫性疾病与人类进化的关系。

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1700637284 2．试述自身免疫性疾病与人类机体免疫防御功能之间的关系。

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1700637286 3．试述自身免疫性疾病的发病机制与治疗策略之间的关系。

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1700637288 4．试述自身免疫性疾病的生物治疗的非特异方法和特异性方法。

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1700637290 参考文献

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1700637292 [1] 蒋明，等主编．风湿病学．北京：科学出版社，1995.

1700637293

1700637294 [2] Noel R. Rose. Symposium proceedings. J Invest Dermatol, 2004, 9(1):1-4.

1700637295

1700637296 [3] Theofilopoulos AN. Genes and genetics of autoimmunity. KARGER, 1999.

1700637297

1700637298 [4] Theofilopoulos AN. Biologic and gene therapy of autoimmune disease KARGER, 2000.

1700637299

1700637300 [5] 吴东海，王国春主编．实用临床风湿病杂志．北京：中国医药科技出版社，2000.

1700637301

1700637302 [6] 杨晓红，满孝勇，郑敏．调节性T细胞与过敏性皮肤病．中国麻风皮肤病杂志，2007，23(9):797-799.

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