1700637264 自身免疫性疾病大部分病因不明，对患者的危害较大，缺乏有效的治疗措施。近几年方兴未艾的生物治疗，在一些重要的作用靶点进行阻断，为解决这一难题带来了新的希望。生物治疗指用生物制剂选择性地针对免疫系统中参与炎症反应的细胞或分子而达到治疗目的。它可分为非特异方法和特异性方法。非特异方法能选择性地针对参与免疫应答的细胞亚群或生物介质，通过清除异常活化细胞，下调致炎细胞因子水平，从而抑制过度的免疫病理反应，改善临床症状。采用基因治疗、单克隆抗体、可溶性多肽（细胞因子片断或可溶性受体）、免疫毒素（imnunotoxin）和免疫配体（imnunoligands)。免疫毒素为由能与细胞结合的导向成分（细胞因子或单克隆抗体）和植物或动物毒素结合而成的细胞毒制剂；免疫配体是将膜受体的细胞外部分与免疫球蛋白的Fc段融合在一起构成的可溶性蛋白。依坦奈塞（entanercept)，商品名恩博（enbrel)，是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNF-α受体融合蛋白。它是由TNF-α受体蛋白的膜外区与人IgG1的恒定区（Fc）段融合蛋白构成的二聚体。依坦奈塞可结合血清中的可溶性TNF-α及TNF-β，由此阻断两者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。依坦奈塞含934个氨基酸，其半衰期为115h。另一项临床观察发现，经正规MTX治疗（每周15～25mg）6个月仍处于活动期的类风湿关节炎患者，合并应用依坦奈塞25mg，每周2次，24周后71％的患者达（ACR）20％有效标准，而MTX与安慰剂合用的对照组则仅有27％有效。Infliximab（RemicadeTM,CA2)是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNF-α单克隆抗体。该抗体可变区（Fab′）为小鼠蛋白，而Fc则为人的蛋白序列，因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性地结合可溶性及膜结合型TNF-α，从而抑制TNF-α引起的免疫及炎症反应。迄今为止，已进行了至少6次多中心随机双盲临床观察，结果有效。临床观察也发现，Infliximab使类风湿关节炎患者上呼吸道感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加，其他不良反应有腹泻及头晕等。迄今的报道提示，Infliximab并未增加肿瘤的发生率。

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1700637266 骁悉（mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成分为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂——霉酚酸，后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其他细胞则可通过替代途径增殖。因此，骁悉可选择性抑制淋巴细胞的增殖，除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如黏附分子）的表达。近年来多数临床观察发现：骁悉1.5g/d，2～3个月后改为1.0g/d，连用4～6个月以上可显著改善系统性红斑狼疮患者的临床症状及实验室异常。骁悉对IgA肾病的治疗作用优于泼尼松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于泼尼松治疗的患者。临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。

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1700637268 他克莫司（tacrolimus, FK506)是真菌的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。他克莫司口服吸收缓慢，半衰期为8.7h，其免疫抑制机制与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低10～100倍的浓度下即具有抑制IL-2，IL-3及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是T淋巴细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组胺释放的作用。

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1700637270 特异性方法针对三分子复合物Ag/MHC/TCR, 选择性地干扰致病抗原的递呈过程，特异地终止机体对特异病原体或自身抗原的反应，而不削弱机体正常的免疫反应。可采用：①T细胞疫苗（T cell vaccination)；②口服免疫耐受（oral tolerance)；③可溶性多肽（solublepeptides)。

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1700637272 T细胞疫苗：早期动物实验提示，用灭活自身反应T细胞克隆作“疫苗”，注射给尚未发生自身免疫反应的动物，可以出现针对该T细胞受体的免疫反应。更新的研究则分离此类T细胞受体或其主要结合序列，并用来诱导主动免疫。

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1700637274 口服抗原诱导免疫耐受也是一种值得探索的方法。临床已用该法治疗过敏性哮喘﹑过敏性鼻炎﹑特应性皮炎，取得实效。用该法治疗多发性硬化、类风湿关节炎、糖尿病及葡萄膜炎等几种自身免疫病已进入临床研究阶段。

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1700637276 可溶性多肽：T细胞发生反应不仅需接受被递呈的抗原多肽刺激，同时需要MHCⅡ类抗原参与，即所谓MHC限制。因此，若能阻断自身抗原多肽与抗原递呈细胞（如巨噬细胞）的MHC分子结合，就能防止T细胞被激活。MHC阻断剂是指竞争性与MHC结合但不触发T细胞增殖的多肽，有阻止特异性免疫反应的作用。以上两种方法，通过抑制特异性自身反应T细胞达到治疗目的。关键在于起病初期及早使用，随着病程进展，治疗成功机会减少。近年来，TCR多肽疫苗已试用于类风湿关节炎的治疗，并取得了较好的疗效。国外一项多中心随机双盲对照临床研究对99例类风湿关节炎患者予以TCR3种多肽混合的疫苗IR501治疗。两种剂量均明显改善了患者的关节肿痛及晨僵等临床症状，并未引起不良反应发生。研究者认为，TCRVβ疫苗可能是一种有希望的类风湿关节炎生物治疗的有效药物。值得注意的是，我国的类风湿关节炎患者的TCRV亚型不同于西方人，上述TCR多肽IR501并不一定完全适用于我国的类风湿关节炎患者。T细胞的激活在通过受体识别抗原决定簇的同时，还要接受刺激信号。若未收到辅助刺激信号，T细胞就不会被激活。中断辅助刺激信号为抑制自身免疫反应提供了另外一条途径。该法优点是不需鉴定致病特定抗原，但有普遍抑制免疫和炎症反应的缺点。

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1700637278 治疗自身免疫病的另一可能途径，是调节TH1和TH2的平衡，使T细胞向破坏性较少的TH2分化。给予特定细胞因子或其抑制剂，将能取得这种效果。由于细胞因子网络的复杂性，该领域的研究才刚刚起步。生物治疗最新进展：已投入临床的如抗CD4单克隆抗体，效果有的并不非常理想。新近面市的infliximab（抗TNFα抗体）和etanercept（可溶性P75TNF受体与IgG1的Fc段所构成的免疫配体），ImmunexBMS、Amevive、ABXIL8等炎症性细胞因子抗体，细胞活化重要标记的抗体和配受体制剂等，临床效果不错。总之，生物治疗和基因治疗的研究任重而道远，但充满希望，它很可能成为治疗免疫紊乱性疾病的主流药物。自身免疫病的治疗目标：①恢复丧失的功能，如给胰岛素依赖型糖尿病者补充胰岛素以替代损伤的胰岛β细胞功能，但这类治疗需终生维持；②通过药物抑制自身免疫反应的致病性而达到治疗自身免疫病，主要有抗代谢药、糖皮质激素及抗炎药，这些药物的副作用已是众所周知。目前，针对自身反应性辅助T细胞的新疗法正在形成，包括T细胞疫苗、MHC阻断剂、刺激阻断剂（costimulating blockage)、调节TH1/TH2比例、调节Treg的数量和功能以及口服抗原诱导免疫耐受等。相信随着人类基因功能及相互影响的逐步阐明，将有可能用这种方法在人群中进行普查。此外，环境因素也是自身免疫病不可忽视的诱因。避免环境中的危险因素是最经济的预防措施。

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1700637280 【思考题】

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1700637282 1．讨论自身免疫性疾病与人类进化的关系。

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1700637284 2．试述自身免疫性疾病与人类机体免疫防御功能之间的关系。

1700637285

1700637286 3．试述自身免疫性疾病的发病机制与治疗策略之间的关系。

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1700637288 4．试述自身免疫性疾病的生物治疗的非特异方法和特异性方法。

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1700637290 参考文献

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