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（陈江华 黄洪锋）
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内科学新进展 第十三章 分子生物学在内科领域中的应用
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摘 要 随着生命科学各个学科的发展和相互促进，医学分子生物学得以惊人的速度向临床医学的各个领域渗透，并在研究和认识人体的生理和病理现象、揭示疾病的病因及发病机理等方面发挥着越来越重要的作用。目前，分子生物学诊断技术在临床检测方面日益显现出举足轻重的地位。而基因治疗方式的完善与不断深入研究，使其在内科领域中逐步展示出广阔的应用前景。本文就分子生物学手段在临床内科疾病诊治领域的研究与应用作一简要介绍。
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Abstract With the development and mutual enhancement of the different sub-disciplines in Life Science, the Medical Molecular Biology got a high speed of progress in the territories of Clinical Medicine. It gradually shows an important role in the understanding of the physiological and pathological phenomena, as well as in the demonstration of the etiology and pathogenesis of different diseases. Nowadays, in the practice of daily clinical detection in many hospitals, the development of Molecular Diagnosis urges a high ratio of positive measurement. Meanwhile, the progress of Genetic Therapy shows an extensive prospect in the therapy application of hereditary diseases. This article will give a brief introduction on the study and application of Medical Molecular Biology in Clinical Internal Medicine.
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随着自然科学尤其是生命科学各个学科的发展和相互交叉、渗透，医学分子生物学得以迅速发展并且以惊人的速度向临床医学的各个领域渗透，并在研究和认识人体的生理和病理现象、揭示疾病的病因、发病机理等方面发挥着越来越重要的作用。目前，国内各大医院都在积极开展各种分子生物学研究，基因诊断日益普及，某些疾病的基因治疗也在积极探索之中。分子生物学在内科领域中已展示出广阔的应用前景。由于篇幅所限，本文仅作简要介绍。
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一、分子生物学研究促进了在分子水平认识某些疾病的病因和发病机理
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随着分子生物学的逐步发展，人们对各种疾病的发病机理也逐渐清楚起来。如机体识别自己和异己的免疫反应机理之一，甘露聚糖结合蛋白（MBP）能选择性识别并结合酵母菌外壁上的甘露聚糖，从而发挥其抗感染免疫的防御机制。其分子生物学基础在于C末端C型糖识别域之间及与中央螺旋之间的作用使其方向和距离都固定，结合的糖位置也是固定的，因此只能识别一些含末端Man或乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）的细菌、真菌及寄生虫。
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许多血液系统的疾病被发现与细胞黏附因子有关。多细胞存在精细的细胞间网状结构，它与细胞相互接触，传递细胞内的信息。造血干细胞的分化、增殖，必须通过细胞黏附因子介导的细胞、细胞与细胞外基质及细胞因子间的相互作用，这些要素协同作用形成造血微循环，当细胞黏附因子异常时就会引起疾病。如多发性骨髓瘤与淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）密切相关，而白细胞黏附不全则与LFA-1及Mac-1（CD11b/CD18）的β2亚基缺如有关；急性、慢性白血病患者体内多种黏附分子及VLA2、VLA5、VLA6、β2-ITG、HCAM等表达低下。
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早老性痴呆（AD）发病机理的研究在过去几十年中进展不大，近几年研究水平从组织细胞深入到基因分子，才取得了巨大的进展。与AD有关的物质主要有四类：β-淀粉样蛋白，tau蛋白和MAP激酶（MAPK）及载脂蛋白E。β-淀粉样蛋白大量出现在AD患者大脑斑块核心内，被认为是AD发展中的关键因素；tau能促进微管蛋白连接成微管，而微管是神经元的关键系统，但研究表明tau不能单独引起AD, MAPK可以将基因激活的信息从细胞外传到细胞核内；而载脂蛋白E4则与AD有关，其含量越多，AD发生越早。另外，最近的研究表明，小RNA（miRNA）可能在AD的发生过程中起到了重要的时序调控作用。然而，迄今为止，尽管AD发病机理的研究已取得了一系列进展，但真正揭开AD的病因与病理还需很长的时间。
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近年来发现，许多致命的哺乳动物中枢神经系统机能退化症与一种传染性的致病因子——朊病毒有关。朊病毒是一种未知功能的糖蛋白，不含任何核酸，可侵犯神经元和胶质细胞，引起疯牛病人的纹状体脊髓变性病及脑软化病。朊病毒本身不能繁殖，它是通过胁迫正常朊病毒蛋白畸变进行自我复制的。这种前所未有的由蛋白质复制蛋白质的分子机制研究，也将带来分子生物学理论上的新的突破。
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自2002年底传染性非典型肺炎（SARS）爆发以来，寻找导致该病的病原体是研究工作的重心。在研究之初，全世界各地的研究组曾对该疾病的病原体有着多种猜测，如衣原体、禽流感、副黏病毒等。2003年3月22日，香港大学微生物系首先利用非洲绿猴肾脏细胞（African Green Monkey Kidney Cells, Vero E6）从一个感染者的肺组织中分离到了一种未知的病毒。WHO的研究网络立即对该病毒展开研究，全世界13个实验室围绕确定病原的必要条件——郭霍氏原则，即确定为病原的病原体必须具备以下四个条件：该病原体必须在所有病人身上发现，必须能够从宿主上分离并在培养基上生长，在易感染者感染后病毒能够繁殖并引起与传染源相同的疾病，病原必须能在实验宿主上引发感染。对SARS进行了临床标本、病理组织与影像学、病毒分离培养、血清学与免疫学诊断分子生物学等多方面的研究与鉴定。在这个过程中，分子生物学技术发挥了极其重要的作用。在非常短的时间内，完成了测序、基因结构分析、比较基因组学研究，包括基因变异的研究和种系进化分析研究，以及各基因产物的结构和功能研究等，为人类认识和战胜这一危害极大的传染病作出了积极贡献。2003年4月16日，WHO在各方研究的基础上，正式宣布该未知的冠状病毒为导致SARS的病原体，并命名为SARS冠状病毒（SARS coronavirus, SARS-CoV)。
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二、分子生物学诊断技术的发展在内科领域中的应用前景
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分子生物学诊断技术已广泛应用于内科领域中的病因学诊断。通过直接探查基因的存在状态或缺陷对疾病作出诊断，即基因诊断。基因诊断的探测目的物可以是DNA或RNA, 前者反映基因的存在状态，而后者反映了基因的表达状态。探查的基因又分为内源基因（即机体自身的基因）和外源基因（如病毒、细菌等）两种，前者用于诊断基因有无病变，而后者用于诊断有无病原体感染。自1976年以来，基因诊断的方法学研究取得了很大进展，先后建立了限制性内切酶酶谱分析、核酸分子杂交、限制性片段长度多态性（RFLP）连锁分析、聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR)，以及近年发展起来的荧光定量PCR技术，DNA芯片技术（DNA Chip）和蛋白质芯片（Protein Chip)、组织芯片（Tissue Chip）等，本章主要介绍上述各种方法的主要原理及其临床应用。随着分子生物学技术的飞速发展，基因诊断技术必然还会进一步完善，在内科领域中发挥越来越重要的作用。
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（一）内源基因病变的检测
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