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(一)多肽类药物
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由于IgG和脂蛋白是大分子物质,所以从血液清除缓慢。与此相反,多肽是小分子(通常只有10~20个氨基酸序列),血液清除快,靶/非靶比值高,注射药物后数分钟即可成像。现已有两类多肽对动脉粥样硬化斑块显像具有应用前景:即基于LDL上apo-B的多肽和血管内皮素衍生物。
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其中SP4是LDL apoB上的一段18个氨基酸的多肽,在参与调节细胞内胆固醇水平方面起重要作用,且与斑块结合并不通过LDL受体途径,因而与斑块结合特异性比LDL高。SP4具有分子量小、血液清除快、穿透力强的特点。碘标SP4的动物模型研究已显示良好的结果,在体内有较高的靶/非靶比值,成像迅速,经微观放射自显影证实SP4与斑块内的泡沫细胞结合。在SP4的基础上又发展出99mTc-P199和99mTc-P215等锝标记多肽。此外,内皮素是来源于内皮细胞的一种生长因子,能刺激平滑肌细胞分裂、增殖,其释放激活可能继发于内皮损伤。放射性碘标内皮素1可聚集于实验性动脉粥样硬化病变部位,但内皮素1是一种血管活性肽,超过生理浓度时有明显的血管毒性作用,并且碘标内皮素1在动物实验中靶/非靶比值低,所以并不适宜动脉粥样硬化斑块显像。内皮素衍生物99mTc-ZK167054是内皮素上的一段与内皮素A、B受体结合的多肽经修饰而来,在实验动脉粥样硬化模型上15min即可清晰成像,靶/非靶比值达6.8左右,并且其聚集量与平滑肌细胞数量有良好的相关性。内皮素衍生多肽ZK167054不仅分子量小、血液清除快,而且多肽序列中含有能螯合99mTc的半胱氨酸,所以用99mTc标记方便迅速,有良好的应用前景。
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(二)代谢显像
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传统的SPECT的分辨率只有1.0~1.5cm,而PET的分辨率则可达4~5mm,为动脉粥样硬化斑块显像提供了更好的技术条件。18F-FDG被广泛地应用于评估心、脑、肿瘤的葡萄糖代谢率。研究表明,肿瘤内巨噬细胞对脱氧葡萄糖的摄取率远高于肿瘤细胞本身。而动脉粥样硬化斑块富含巨噬细胞,所以FDG PET显像有可能用于动脉粥样硬化斑块的诊断。研究显示,FDG在实验性动脉粥样硬化斑块有显著的浓聚,并且组织病理数据显示斑块内FDG摄取量与巨噬细胞数量有良好的相关性。FDG血液清除快,注射30min后即有很高的靶/非靶比值,从而可获得高质量的FDG PET像。
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(三)ADP类似物
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ADP介导的血小板聚集,在动脉粥样硬化斑块和动脉血栓的形成过程中起着重要作用。近年,99mTc标记的ADP竞争性类似物四磷酸二腺苷(Ap4A)、AppCHClppA能与粥样硬化斑块中的P2嘌呤受体特异性结合,斑块中大量存在的巨噬细胞、单核细胞、平滑肌细胞,表面都有P2嘌呤受体。在实验动物模型注药后15~30min即可显示斑块,靶/非靶比值达到7.4,且具有制备方便,产出率及纯度高等优点。Ap4A是ADP的竞争性抑制剂,同时也是抑制和治疗动脉粥样硬化的一种药物。
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内科学新进展 第二节 肿瘤核素显像现状与进展
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肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一,核医学显像从代谢功能的角度,为肿瘤的早期诊断创造了条件。近几年,随着医学的发展,特别是核医学影像设备、计算机技术、核医学药物、基因技术的发展,肿瘤核素显像在临床肿瘤诊断、研究中发挥着十分重要的作用。
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一、非特异性亲肿瘤显像
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非特异性亲肿瘤显像又叫阳性显像,是放射性显像剂被肿瘤细胞高度摄取而很少或不被正常组织吸收或摄取后排泄延缓,因此,靶/非靶组织的放射性比值明显增高,肿瘤局部浓集的放射性明显增多,对于探测脏器深部小病灶的灵敏度就明显提高。
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99mTc-MDP全身骨扫描探查转移性骨肿瘤是亲肿瘤显像的典型例子,由于其灵敏度高,且一次成像可以了解全身骨骼情况,较常规影像更能早期发现病变,骨转移病变往往在X线片显示前6个月已可被全身骨显像发现,因而在临床上已得到广泛应用。对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等各种肿瘤的分期、治疗选择、疗效观察和预后评估都有重要价值,为核医学常规显像,特别是当前骨转移瘤可以用核医学同位素内放射治疗来得到有效控制,因而已成为核医学的强项。
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自1969年首次发现67Ga可以在肿瘤局部浓聚,至今已广泛应用于肺癌、淋巴瘤、肝肿瘤、软组织肿瘤等多种肿瘤的诊断。67Ga是一种金属元素,半衰期为78h,其被肿瘤组织浓聚的确切机制尚不清楚,有以下三种学说:①转铁蛋白受体学说;②细胞膜通透性理论;③乳铁蛋白受体及其他受体作用理论。一般认为67Ga注入血中后先与转铁蛋白相结合,而后与肿瘤细胞膜上丰富的转铁蛋白受体结合而浓集于肿瘤组织。所以,它的浓聚与病灶血供增加、血管通透性增强、白细胞趋化、组织pH降低、细胞增殖快和分化差等因素有关。目前在淋巴瘤治疗后细胞活力监测,瘢痕组织和肿瘤复发的鉴别中有重要的临床价值。但由于:①67Ga也可被炎性灶、肉样瘤和手术伤口等摄取;②正常肝、脾、骨髓也有较多摄取;③67Ga经肠道排出干扰腹部肿瘤的诊断;④肿瘤坏死和化疗后肿瘤摄取减少等等原因,影响了其特异性。
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20lTl、99mTc-MIBI、99mTc-Tetrofosmin(TF)等心肌显像剂也能被肿瘤细胞摄取,近年来作为非特异性亲肿瘤显像剂得到广泛应用。99mTc-MIBI和99mTc-MDP乳腺癌显像的研究表明,其可作为钼钯摄影、超声乳房检查、红外乳房摄像和细针穿刺等检查的一种补充。浙江大学医学院附属第一医院研究表明,99mTc-MIBI核素显像诊断乳腺癌的灵敏度为83.3%,特异性80.0%,准确性为82.4%,阳性预测值90.9%,阴性预测值66.7%。99mTc-MIBI尚能用于甲状腺癌、甲状腺腺瘤、甲状腺癌淋巴及远处转移以及肺癌、骨肿瘤、鼻咽癌等肿瘤的诊断。恶性肿瘤细胞能特异性地摄取99mTc-MIBI可能的机制为:①被动跨膜转运,与Na+, K+ATP酶无关;②不与细胞的膜性成分结合;③与较高的细胞膜和线粒体电位密切相关;④恶性肿瘤细胞具有较高的代谢水平,能浓集99mTc-MIBI。99mTc-TF应有更多的优势。201Tl也能用于肿瘤诊断,与99mTc-MIBI一样,对于寻找分化型甲状腺癌的远处转移有灵敏度高和无需停用甲状腺素的优点。201Tl可用于检测脑肿瘤细胞的活力,如用201Tl滞留指数反映脑肿瘤组织学分类和肿瘤细胞的增殖能力,对探测肿瘤术后残留、复发和鉴别良恶性病变有很大价值。201Tl在肿瘤中的浓聚是多因素的,包括血流、肿瘤细胞活性、Na+-K+ ATP酶系统、非能量依赖转运系统、钙离子通道系统和细胞膜通特性等,其中主要与肿瘤细胞膜上的Na+-K+ ATP酶的主动转运有关。
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此外,131I探查功能性甲状腺癌转移灶,99mTc(V)DMSA诊断甲状腺髓样癌,131I或123I胆固醇肾上腺皮质显像诊断原发性醛固酮症,131I或123IMIBG肾上腺髓质显像诊断嗜铬细胞瘤和癌转移等都是比较特异的亲肿瘤阳性显像,能提供CT、MRI或超声等解剖显像所不能提供的功能性信息。99mTc-PPM对于肺鳞状细胞癌、腺癌和未分化癌有较高的摄取。
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二、乏氧显像
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组织乏氧是临床上多种疾病的一个主要特征,在判断这些疾病中的组织氧水平十分重要。血供不均一是许多恶性肿瘤的一个共有特征,从而可引起肿瘤急慢性乏氧。肿瘤组织的乏氧程度与其对放疗或化疗的抵抗性呈正相关,乏氧显像能直接提供组织低氧状况,其信息在临床诊断及治疗中有重要意义。实验研究表明,当乏氧剂进入细胞后,在酶的作用下,有效基团发生还原。在具有正常氧水平的细胞中,还原基团可重新被氧化为原有物质;而在乏氧细胞中,由于缺氧,再氧化不能发生,还原产物与细胞内物质不可逆结合,从而滞留在组织中。多数恶性肿瘤组织实质生长迅速,间质生长相对缓慢,导致肿瘤局部血供和需求失衡,发生缺氧;另外恶性肿瘤代谢旺盛,消耗大量的氧,使肿瘤局部处于乏氧状态。因此,肿瘤被归入乏氧组织,适用于乏氧剂显像。肿瘤细胞乏氧程度越高,其恶性程度就越高,且降低辐射治疗和抗癌药物的灵敏性。乏氧显像,对肿瘤乏氧程度的非侵入性测定,可以有效预测治疗效果或判断患者克服乏氧阻碍所进行治疗的有效程度。决定乏氧显像剂的灵敏度因素有:①放射性药物进入缺血区的量;②从正常含氧量细胞中清除的速度;③在乏氧组织中滞留的时间;④滞留在乏氧组织中的量。决定特异性的因素有:①病灶/本地比值的大小;②滞留区氧浓度的高低。目前乏氧显像剂有两大类,增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合,用卤素类核素82Br或18F标记MISO(misonidazole); 碘标记的糖基硝基咪唑类化合物,如IAZR等;另外锝标记的化合物,如99mTc-BATO硝基咪唑类化合物,均可见到肿瘤内的放射性浓集。非硝基咪唑类乏氧组织显像剂的研究取得可喜的进展,其中酮类(AO)化合物的HL91(BnAo)经99mTc标记后在肿瘤组织有较高的浓集,其脂溶性较硝基咪唑类化合物明显降低,对乏氧组织的结合特异性更高,且不具有细胞毒性,是一种非常有开发前景的新型乏氧组织显像剂。总之,乏氧显像能用于肿瘤的诊断,评估乏氧程度,对于选择治疗方案,提高放疗、化疗疗效有重要意义。
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三、放射免疫显像
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放射免疫显像(radioimmuno imaging, RII)是指应用现代免疫学的基本原理与核素标记技术、核素探测技术以及核医学图像处理技术相结合的一种核医学显像方法。通过使用放射性核素标记一定量的特异性抗体,引入机体后,根据免疫学的基本原理,标记抗体与相应肿瘤表面的抗原通过免疫吸引,产生特异性的抗原抗体免疫结合反应,形成抗原抗体免疫复合物,从而使放射性核素标记抗体在肿瘤部位产生特异性集聚,然后在体外探测放射性核素在体内的分布图像,通过进行RII可以发现肿瘤存在的部位、形态、大小、肿瘤灶的多寡以及是否存在转移等情况,为临床判断肿瘤的位置、性质以及肿瘤侵犯范围、有否存在转移等提供科学依据。1953年,Pressman报道131I标记抗体体内脏器定位显像成功和1978年Goldenberg报道131I标记CEA抗体诊断结、直肠癌以来,以抗肿瘤抗体为载体,以放射性核素为“弹头”,将标记抗体这种生物导弹导向肿瘤部位的核显像技术,称为放射免疫显像(RII),并迅速成为肿瘤诊断和研究的热点。20世纪70年代中期的单克隆抗体,80年代基因工程抗体的发展更促进这一技术的加速发展。放射免疫主要显像药物及应用:OncoScint CR/OV(Indium-111 Satumomab pendetide)用于CEA表达的癌症患者核素显像,主要检测原发或复发的结直肠癌患者的转移灶、位置、范围,也可以用于复发卵巢恶性肿瘤检测;ProstaScint(Indium-111 Capromab pendetide)主要是测定前列腺癌症患者的原发或转移灶;CEA-Scan(arcitumomab)是一个99mTc标记的鼠源性单抗片段,用于CEA表达的患者,主要是测定原发或复发的结直肠癌病灶;LymphoScan和AFPScan, 应用抗AFP多克隆抗体对肝癌患者进行RII显像的阳性率在30%~90%之间,差异比较大,主要是受肿瘤组织的血供是否丰富、肿瘤细胞是否分泌AFP、肿瘤是否存在坏死以及坏死组织占整个肿瘤组织的比例有关。虽然RII在临床上得到初步应用,但其探测的灵敏度有待进一步提高,关键是首先要有一个针对肿瘤的特异性抗原决定簇的特异抗体,并在各种肿瘤和每一个患者中呈高表达,其次要有尽量多的抗体进入肿瘤内;此外要选择合适的核素标记,标记抗体的免疫活性和稳定性;加速血液清除和T/NT增高;提高图像的清晰度和避免鼠源性抗体的人抗鼠抗体反应(HAMA)的产生以及抗体的改造等。
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四、前哨淋巴结显像
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前哨淋巴结(sentinel node)是原发肿瘤引流区域淋巴结中的特殊淋巴结,是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结,其组织病理学状态可以代表整个区域淋巴结的状态。如果前哨淋巴结无转移,则可在理论上推断整个区域淋巴结未受累。黑色素瘤的转移常局限于第一级引导的淋巴结,同样乳房癌时任何癌细胞脱离原发灶后转移到腋下的前哨淋巴结。以大颗粒放射硫化锝胶体(200~1000nm)注射在乳房四周,手术前进行淋巴结闪烁扫描(lymphoscintigraphy, LS)或手术时用小探头探测(PD)可容易地发现前哨淋巴结转移,后者比LS更为简便,只需2~3cm切口就能把转移的前哨淋巴结切除,避免了以往盲目解剖的扩大根治方法。通常PD比LS简单,在乳房癌中探测前哨淋巴结的阳性率达到97.7%,阳性预测率的正确性很高,除非多灶性癌。对<1.5cm的小肿瘤来说,PD的预测值达100%。相信放射引导手术不久将替代腋下解剖。
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此外,PD还用于阴唇癌、胃癌、阴茎癌、宫颈癌等的淋巴结转移探测。阴唇癌四周注射硫化锝胶体可探查到盆腔前哨淋巴结转移。胃癌患者手术前静脉注射131I标记的胃癌单抗,最近通过胃镜注射在原发灶四周,手术时可正确地探测到腹腔淋巴结转移。
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五、18F-FDG PET显像
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