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我们已经讲过，科曼先生根据连体动物实验的结果令人信服地推测，小鼠体内存在一种在血液内流通的、可以抑制食欲的物质，这种物质能够被位于小鼠大脑中的某种物质所感受，从而调节食欲、控制脂肪的存储。而在名为肥鼠和糖鼠的两种小鼠中，这种食欲抑制因子和它的感受器（也就是受体分子）因为遗传突变分别失去了功能，从而导致了严重的肥胖。
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彼时分子生物学研究正如火如荼，科学家们自然地想到：只要能够找到肥鼠体内哪个基因产生了缺陷，就能够按图索骥地找到编码这种神奇食欲抑制因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。
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问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里有30000～50000个基因，而能把“苗条”基因与其他几万个基因伙伴们区分开的，只有一个特点——缺乏了苗条基因会让肥鼠发胖。关于这个“苗条”因子的别的东西我们一无所知。那怎么从30000个基因里，准确找到那个编码食欲抑制因子的基因呢？
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这个问题的难度，就像告诉你全城有30000个幼儿园年龄的小朋友，你必须去找到其中一个。但是你不知道他的相貌、姓名、种族，唯一知道的是，他有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。这样的任务听起来近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼设立宏伟目标的那个年代，没有汽车，没有手机，没有各种各样出现在《007》或者《碟中谍》里的神奇装备。他只能靠最原始的方法去寻找这个魔法小王子。
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第一个可能的思路是，一个一个地把小朋友逐个带出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看带出去哪一个的时候，全城剩下的小朋友们都面带愁容。思路没有问题，但是没有技术层面上的可行性。在那个年代，遗传学家们没有能力定点和精确地操纵单个基因，他们能做到的最多是随机地把小鼠三万多个基因一个一个破坏掉。换句话说，他们必须蒙着眼睛抓小朋友，而且还永远不能摘下眼罩来。这样即便抓到了正确的魔法王子，我们还是不知道他的名字和相貌。
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那么换个思路。虽然我们不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我们可以这样来推测，小朋友们应该有他们喜欢的玩伴。那么我们如果知道魔法王子喜欢和谁在一起做游戏，我们是不是就可以顺藤摸瓜找到他了？听起来也靠谱！这个方法，遗传学上叫作“连锁分析”。
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关于遗传的几个小知识
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大家可能都听说过牛顿三定律。这三条简单的表述构成了经典力学辉煌大厦的基石。而遗传的秘密也隐藏在三条定律中。19世纪中叶，奥地利神父、生物学家格里高利·孟德尔（Gregor Johann Mendel）通过豌豆杂交实验提出了伟大的遗传学第一和第二定律。孟德尔发现，黄色种子的豌豆和绿色种子的豌豆杂交之后，产生的后代一律都是黄色种子。而这些杂交后代如果再两两杂交的话，绿色又会重新出现。而且黄色种子和绿色种子的比例非常接近3:1。基于这种优美简单的杂交结果，孟德尔提出决定种子颜色的“因子”（今天我们叫它“基因”）有显性的黄色和隐性的绿色两种，而每一株豌豆都有两个分别来自父亲和母亲的种子颜色“因子”。黄/黄豌豆和黄/绿豌豆的种子颜色均为黄，而绿/绿豌豆的种子颜色为绿。因此，黄/黄豌豆和绿/绿豌豆杂交的后代全部是黄/绿，因而种子一律为黄色。黄/绿豌豆杂交的结果，后代则分别为黄/黄，黄/绿，绿/黄，绿/绿。前三者均为黄色，从而出现3:1的黄绿比。这就是遗传学第一定律——分离定律的简单解释。
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按照第一定律，决定生物性状的遗传因子不会随着杂交而稀释消失，而是顽固地保留在后代中。遗传学第二定律（自由组合定律）进一步扩展了第一定律的发现，指出不同的遗传“因子”，例如种子颜色和种子褶皱，是相互独立地分配进入后代的，彼此没有干扰。
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到了20世纪初，美国遗传学家托马斯·摩尔根（Thomas Morgan）又利用果蝇的研究提出了遗传学第三定律（连锁与交换定律）。根据第三定律，遗传因子之间并非总是能够完全自由组合，而是存在某种程度的“连锁”。举例来说，如果来自父亲果蝇的遗传因子是“灰色身体”“长翅膀”，而来自母亲的遗传因子是“黑色身体”“短翅膀”，那么依据自由组合定律，灰/长、灰/短、黑/长、黑/短后代的比例将会是等同的。但是实际情况却是仅仅看到了灰/长和黑/短两种后代。换句话说，灰色身体和长翅膀这两种遗传因子，以及黑色身体和短翅膀这两种遗传因子是不能自由组合、总是一起出现的。这种现象就叫作连锁。两种遗传因子在遗传物质DNA上的距离越近，连锁的概率就越高。
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格里高利·孟德尔（左）与托马斯·摩尔根（右）
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简单说一说这种办法吧。我们都知道，每个人身体里的基因都有两个拷贝，一半来自父亲，一半来自母亲。来自父亲的基因都在长长的“父亲DNA”上，来自母亲的基因当然就在“母亲DNA”上。然而从一个受精卵开始的每一次细胞分裂，直至形成人体，父亲和母亲DNA会相互缠绕在一起，发生一种叫作“重组”的事情。其结果就是在每次细胞分裂的时候，部分父亲DNA上的基因都会被换到母亲DNA上（反之亦然），因而两条父亲母亲DNA就变得没有那么泾渭分明了。有趣的是，如果DNA链条上两个基因之间的距离很短，那么两者发生交换的概率就会变得非常低，这种现象被叫作“连锁”。所以，如果我们能够在长长的DNA链条上首先定位许多分子“路标”（图1-6），然后找到编码食欲抑制因子的基因和哪些“路标”紧密连锁，我们就可以根据分子路标的位置逐渐逼近这个基因的准确位置。从这个技术可能需要在成千上万的老鼠后代中分析“连锁”发生的频率，再根据连锁频率的高低判断其位置。
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图1-6 水稻12条染色体的DNA物理图谱。每条染色体上密密麻麻的横线就是各种分子“路标”的相对位置
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现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日子相对会更多一些而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等。
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听起来好像虽然枯燥，但是也不是很难？但是，我们漏掉了一个至关重要的信息：我们还没问魔法王子喜欢的玩伴有什么特征呢？没有这个信息即便我们分析了所有几万个小朋友怎么交朋友，也还是不知道谁是真正的魔法王子啊。
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弗里德曼就遇到了一样的问题。在那个时代，我们对小鼠基因的了解还相当粗浅，老鼠父亲母亲DNA上已知的分子“路标”还非常稀疏。即便利用连锁分析把编码食欲抑制因子的基因定位在两个现有的分子“路标”之间，这中间的距离足够让成百上千的基因藏身了。这不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA上找到足够多的分子“路标”。这是一项烦琐无聊的工作，同样也需要在成百上千的小鼠后代里找到这些分子“路标”之间的连锁关系以确定其彼此的物理距离（顺便说一句，得到的分子路标的地图，生物学家们叫作物理图谱）。就像为了准确描述魔法小朋友的玩伴，我们需要首先带着放大镜去观察、分析和总结全城小朋友们的特点：他们的衣服颜色有几种；他们有多大比例戴眼镜；他们梳马尾辫还是剪童花头等。
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在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。
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又是几百个日日夜夜，弗里德曼和他的同事们在黑暗中慢慢前行。他们知道，尽管还伸手不见五指，但是他们确实离那个目标越来越近了。
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1994年5月8日那个周日的凌晨，谜底揭晓。
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弗里德曼的实验室已经把编码食欲抑制因子的基因成功定位到小鼠6号染色体上大约65万个碱基对的狭小范围内，他们同时发现，这段DNA里可能藏着6个基因。神秘的食欲抑制因子开始慢慢显露它的真容了。
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