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2011年3月，安米林公司宣布提前终止其瘦素蛋白相关产品的临床试验，瘦素减肥药的希望就此烟消云散。
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一场长达16年的瘦素狂热就此落幕。
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但是为什么呢？是什么让瘦素分子不再神奇？
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瘦素还是那个来自科曼和弗里德曼、带着奇迹一路走来的瘦素。瘦素确实具有调控食欲和体重的功能。
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甚至它作为药物的临床表现也毋庸置疑。
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早在1997年夏天，在瘦素基因被发现后不到三年，剑桥大学的科学家在临床工作中发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而这两名儿童的家族中也不断出现类似症状。遗传学分析清晰地显示，这是一类由于人类瘦素基因被破坏导致的严重遗传病，因而得名“先天性瘦素缺陷症”。从某种程度上，罹患先天性瘦素缺陷症的患者与肥鼠的性状别无二致。瘦素对于人体的重要性得到了明确的证实。之后的几年，利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了毋庸置疑的成功。2002年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效地治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平、糖尿病症状等都得到了全面的控制。（图2-5）
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图2-5 先天性瘦素缺陷症患者（左）及瘦素替代疗法的惊人效果（右）。可以看到，在注射瘦素药物4年之后，患者的体重从3岁时的42千克下降到7岁时的32千克，体型明显回归正常
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既然如此，为什么一旦将瘦素疗法推广到更一般、更广泛的肥胖症群体，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？
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必须说明，尽管瘦素缺陷会导致严重的肥胖，但是在广大的肥胖症患者群体中，真正由遗传缺陷导致的肥胖比例极低。在过去接近20年中，全球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者。我们身边绝大多数的肥胖症病例，都是在其复杂的内外因素共同作用下产生的。我们习以为常的现代生活方式——能量摄入太高、食用过量的“垃圾”食品、运动减少、压力过大和精神紧张等——在这中间起到了更重要的作用。
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而这一切，隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的概念。
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让我们再一次回顾一下瘦素在身体里的命运起伏。瘦素来自脂肪。因此当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就会随之增强，随血液流通的瘦素分子数量因而上升。这些瘦素分子进入我们的大脑之后，能够精确地识别和结合瘦素受体分子，从而起到抑制食欲的作用。而食欲降低的长期效果，是身体脂肪含量下降，瘦素水平回归到较低水平。
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换句话说，瘦素的最终作用在于降低自身的合成与分泌。在这个过程中，身体的能量摄入、脂肪含量和体重水平得到了维持。这个被称为“负反馈循环”的调节机制，能在进化史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。
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负反馈循环
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很容易想象，如上所指的负反馈循环能够天然地把某项指标维持在一个较为稳定的范围内。因此不难理解，在生命现象的各个侧面，负反馈循环被大量使用。比如说，和瘦素在体重维持中的作用类似，胰岛素对于血糖水平的维持至关重要。高水平的血糖能够促进胰岛素分泌，而血液中的胰岛素能够有效地降低血糖。如果胰岛素的分泌或者响应受到干扰，人体的血糖水平就可能异常升高，从而导致糖尿病（关于糖尿病的故事将在本书后面章节展开）。即便在生命现象之外，负反馈循环的身影仍然无处不在。比如说大家可能都知道的供求规律：在正常市场中某件商品的价格总是在一个范围内上下波动，而维持这一范围的正是负反馈循环。如果价格异常升高，就会刺激生产者扩大生产和供应，从而带来供求关系的逆转和价格的下降。
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体重控制的负反馈循环
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然而，一两百年来人类生活方式的变异程度，远远超过了我们自身进化适应环境的速度。仿佛一夜之间，食物短缺在各个工业国家成为了词典里的历史名词。现代工业用令人眼花缭乱的速度发明和生产着各种吸引我们味蕾的高热量高脂肪食物。无孔不入的市场宣传和营销让各种美味食物触手可及难以抵挡。而本需要通过运动消耗过剩能量的人们，又被牢牢钉在写字台或电脑屏幕前。
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于是一个自瘦素蛋白出现起，数千万乃至数亿年中可能都从未出现过的现象发生了：被进化选择进入“吃货”模式的人体，开始长期稳定地过量摄入能量，开始长期稳定地储存过量的脂肪组织，而血液中的瘦素水平也因之长期保持在较高的水平。而随之产生的一个结果是，面对随血液汹涌而来的大量瘦素分子，人体对瘦素反而变得更迟钝了！目前瘦素抵抗的具体机制还并不十分清楚，大量的研究也在世界各地进行之中。不过一个合理的猜测是，瘦素抵抗也许是身体的某种自我保护机制，就像突然有电锯声在耳边嗡嗡作响，很多人会下意识捂紧双耳，防止噪声破坏我们的听觉。一个可以作为佐证的例子是，怀孕和哺乳期间的动物会出现瘦素抵抗现象。此时瘦素抵抗的作用显然是积极的：孕期和哺乳期的雌性对能量的需求显著增大，因此瘦素抵抗能让她们摆脱瘦素对食欲和体重的影响，更多地摄入和储存能量。
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应该说，“瘦素抵抗”本身，是大自然给我们的礼物。
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然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。从某种程度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重无限放大的正反馈循环中去：体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得不到抑制→体重继续上升。而对于肥胖症患者来说，也正是由于瘦素抵抗的存在，瘦素也就无法作为一种药物帮助减肥了。
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也必须说明，在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后，科学家和药物开发者们并没有放弃瘦素。直到今天，他们仍在继续研究“瘦素抵抗”现象背后的机制，以期有一天能够根据这些机制设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。仅在目前，就有数个所谓“瘦素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中等待更严格的检验。如果说瘦素疗法更多的是扬汤止沸，那么瘦素增敏就有可能实现釜底抽薪的减肥效果。
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2.麻黄碱的故事：中药、毒品，还是减肥药
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以瘦素为基础的减肥药物研发经历曲折，但人类不会停止追寻的步伐。