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4.有点尴尬的减肥胶囊
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在一个多世纪的时间里，麻黄碱到氯卡色林的故事起起落落，牵动着全世界胖子们的心弦。相比而言下一个故事的主角就没有那么起眼了。
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不光不起眼，甚至说起来还有点尴尬呢。
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我们知道，为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平（这是氯卡色林的专长）之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话说，“吃货”们不需要刻意限制自己的好胃口了，我们如果能想出一个办法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量摄入、降低体重的效果。
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本故事的主角就是这么一种药物。它的名字叫奥利司他（orlistat）。它能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥功能的地方是——小肠。
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大家可能都知道，食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这其实也解释了为啥吃牛肉不会让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，吃转基因食品不会让你也转基因。比如说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。
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而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体各处储藏和使用。
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营养物质的吸收利用
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在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个大分子→小分子→大分子的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部分。
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营养物质的吸收利用
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因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。
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服用奥利司他阻止了脂肪酶的工作，也就因此阻止了脂肪的分解和吸收。临床试验中，奥利司他能够减少30%左右的脂肪吸收，能让30%～50%的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为胖子们提供了一个平易近人的药物选择。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他还是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。
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可是为什么说它有点尴尬呢？
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说起来好玩。因为奥利司他能有效阻止脂肪分子的分解，因此服用奥利司他的患者的粪便总是油腻腻的。甚至有时候油腻的大便会无法控制地排出，弄得内裤上屎迹斑斑。因此在不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。
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不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默的努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
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而即便单看奥利司他本身的具体开发工作也意味深长。
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奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴（图2-7）。因此从某种程度上，奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
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图2-7 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴
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但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中哪一种又高效、又稳定、又安全呢？
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当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。
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1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀（lipstatin）小分子，这是奥利司他的最初来源。
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