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奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴（图2-7）。因此从某种程度上，奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
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图2-7 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴
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但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中哪一种又高效、又稳定、又安全呢？
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当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。
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1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀（lipstatin）小分子，这是奥利司他的最初来源。
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肥胖的苦恼李可/绘
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……不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默地努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
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所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
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罗氏公司
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这家成立于1896年、总部位于瑞士巴塞尔的公司在制药和临床诊断领域均具有无可撼动的业界领先地位。2014年全公司有接近十万名雇员，总销售额达到480亿美元。严格说起来，奥利司他仅仅是这家巨无霸公司的牛刀小试而已。罗氏公司的明星药物包括治疗乳腺癌和结直肠癌的希罗达（Xeloda，通用名卡培他滨/capecitabine）、治疗乳腺癌的赫赛汀（Heceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab）、治疗流感的达菲（Tamiflu，通用名奥司他韦/oseltamivir）等。
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罗氏公司总部和罗氏公司的logo
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尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。
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但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他。
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所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
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而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。
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5.燃烧吧，棕色脂肪！
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好了，上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。
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顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。
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前面我们讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是“吃货”们根深蒂固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的“吃货”本能，很容易就让人进入“不吃”→“饥饿”→“大量进食”死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反弹”，也就难以避免。
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而“增加新陈代谢中的能量消耗”，听起来似乎就不太会有这么一种“硬约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗，一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥效果应该是立竿见影的。
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不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。