1700640498
1700640499
罗氏公司总部和罗氏公司的logo
1700640500
1700640501
尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。
1700640502
1700640503
但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他。
1700640504
1700640505
所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
1700640506
1700640507
而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。
1700640508
1700640509
5.燃烧吧，棕色脂肪！
1700640510
1700640511
好了，上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。
1700640512
1700640513
顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。
1700640514
1700640515
前面我们讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是“吃货”们根深蒂固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的“吃货”本能，很容易就让人进入“不吃”→“饥饿”→“大量进食”死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反弹”，也就难以避免。
1700640516
1700640517
而“增加新陈代谢中的能量消耗”，听起来似乎就不太会有这么一种“硬约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗，一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥效果应该是立竿见影的。
1700640518
1700640519
不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。
1700640520
1700640521
所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量，我们也不能找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸，人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。
1700640522
1700640523
这种东西叫做棕色脂肪。
1700640524
1700640525
棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织就是我们常说的“肥肉”。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子，为身体储备紧急状态下所需的能量。当然在瘦素的故事里，大家也能看到，白色脂肪并不仅仅是惰性的、无用的甚至是有害的赘肉，它能够通过分泌包括瘦素在内的各种信号分子，积极地参与身体的代谢中去。
1700640526
1700640527
而相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含脂肪分子的脂滴（只不过要小一些、多一些）。但是特别有趣的是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和消耗脂肪！（图2-8）
1700640528
1700640529
1700640530
1700640531
1700640532
图2-8 电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内那个很大的圆形结构是细胞核（N），那些较小的、内部均一的结构是小脂滴（L），而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是线粒体（M）。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工厂的副产品
1700640533
1700640534
早在20世纪初，科学家们就已经在各种各样的哺乳动物体内发现了这种深颜色的脂肪组织，并且证明了这种组织的功能就是为身体产热：在寒冷的环境里，棕色脂肪细胞疯狂工作，将大量的脂肪分子投入线粒体中的化学反应炉，燃烧脂肪产生热量。但人类身体里是否存在棕色脂肪，以及这些组织对人体有什么用处，一直以来我们却不太清楚。直到1972年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿（Juliet Heaton）才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的！（图2-9）
1700640535
1700640536
1700640537
1700640538
1700640539
图2-9 婴儿体内棕色脂肪组织的分布
1700640540
1700640541
到了2009年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-CT（正电子发射计算机断层扫描）——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才就此一锤定音。（图2-10）
1700640542
1700640543
1700640544
1700640545
1700640546
图2-10 PET-CT成像下，成年人体内的棕色脂肪。左图为16摄氏度的环境温度，右图为25摄氏度的环境温度。可以看出，低温显著激活了棕色脂肪
1700640547