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两位帅哥从建立实验室的那天起，就把理解胆固醇工厂的刹车和油门作为奋斗目标。
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是不是会有人嘲笑他们年少轻狂不自量力？
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然而就在短短两年时间内，金帅和棕帅发表了两篇里程碑式的学术论文，宣告他们发现了胆固醇合成的刹车板，而他们的发现更是在之后的三十多年里拯救了上千万人的生命。这段故事里成功来得如此迅捷，我们甚至都来不及煞费苦心地编织那种百折不挠屡败屡战的正统科学“佳话”。
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他们做了什么？他们怎么做到的？
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让我们首先再一次回顾一下布洛赫的伟大工作。为了研究胆固醇合成的秘密，他想办法买来了大量富含胆固醇的鲨鱼肝脏。鲨鱼肝脏的细胞里永不停息地进行着大规模的胆固醇生产。因此我们可以设想，如果把鲨鱼肝脏小心翼翼的剪碎、匀浆、离心沉淀，就可以从中找到胆固醇合成所有的原材料和中间产物。基于这个现象，布洛赫创造性地利用放射性同位素标记了胆固醇合成的最初原料（醋酸），再通过追踪放射性信号的复杂流向，他就能够观察到胆固醇工厂流水线上发生的每一次变化。
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那么以此类推，如果想找到胆固醇发动机的油门和刹车，金帅和棕帅他们大可以借鉴布洛赫的工作系统。他们可以在这个体外构造的胆固醇合成工厂里自由添加或者去除某种物质，试验其对胆固醇合成速率的影响。一切都是现成的，只需要他们多尝试几种物质、几种组合、几种可能性而已。
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然而金帅和棕帅没有这么做。他们放弃了这种看起来有点笨、却可以确保成功的方法，巧妙地利用了一个很容易被忽略的发现。
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我们前头已经讲过，尽管肝脏是胆固醇主要的合成工厂，但事实上除了肝脏之外，人体的绝大多数细胞都能够合成胆固醇——当然是在一种异常低效的条件下。金帅和棕帅敏锐地抓住了这个发现。从实验一开始，他们干脆就彻底放弃了布洛赫的体系和他所使用的大量肝脏组织，从一种来自人类皮肤的细胞（学名叫做成纤维细胞）开始了他们的科学探索。
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为什么放弃布洛赫的成熟系统？他们这么做有一个巨大的好处：人体成纤维细胞在适当的条件下，可以稳定地在培养皿里一代代地分裂繁殖，供人们培养和研究。利用这种细胞，两位帅哥就可以完全抛开对动物模型和动物组织的依赖，直接去研究人体细胞是如何合成胆固醇、又是如何调节胆固醇合成速度的。
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于是在他们建立实验室仅仅一年之后的1973年，两位帅哥就首先确认，培养皿里的人体细胞确实能够合成胆固醇。与此同时，金帅和棕帅从这些细胞的提取物中观测到了一种叫做HMG辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）的蛋白质，而这种蛋白质——得益于布洛赫的研究——正是胆固醇合成过程中最重要的一种催化物质。我们干脆就叫他“发动机”蛋白好了。这样一来事情就简单多了，不需要收集鲨鱼肝脏，也不需要复杂的同位素追踪，只需要一盘人体皮肤细胞，再监测“发动机”蛋白活性的变化，金帅和棕帅就可以研究人体胆固醇的合成速度是如何被调节的了！
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两个年轻人首先尝试的，就是把血液——准确地说是去除了红细胞和白细胞的血清——加到培养皿里看看会发生什么。他们发现血清能够强有力地抑制胆固醇的合成。如果把培养液中的血清成分彻底去除，胆固醇合成的速度——以及“发动机”蛋白的活性——会提高十倍以上；反过来，如果再把血清加回到培养皿里，胆固醇合成速度很快会回到很低的水平。这个结果立刻提示了一种非常重要的可能性：血清里应该就有一种胆固醇合成的“刹车”物质。找到这种物质，胆固醇合成的调节机制就呼之欲出了。
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这种刹车分子是什么呢？
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会不会……就是血液里的胆固醇呢？
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胆固醇为胆固醇刹车？
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你们还别笑，自己给自己刹车这个简单到底的想法，其实是有很深刻的道理在里面。我们已经说过，人体合成胆固醇的速度是受到严格控制的，目的就是为了把血液中胆固醇的水平维持在一个狭窄的范围里。换句话说，如果血液里胆固醇太多，那么胆固醇工厂必须要第一时间被“通知”到，从而踩下刹车减缓生产速度。按照这个负反馈调节的逻辑，胆固醇自己简直就是得天独厚的“刹车”分子候选人。都不需要借助第三方的传话，多余的胆固醇产品自己去通知制造胆固醇的工厂，不是最省时省力的办法吗？
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好坏胆固醇
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我们在前文已经介绍过，血液中的胆固醇分子大多装载在尺寸不同的载脂蛋白“潜水艇”里，而不同尺寸的载脂蛋白又有着不同的生物学功能。有两种载脂蛋白和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。相反高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这些疾病呈现负相关。
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于是自然而然地，金帅和棕帅立刻开始验证这个简单的想法。别忘了我们已经讲过，血液里的胆固醇分子是以大小不同的各种脂蛋白形式存在的。因此两位帅哥就准备了不同种类的脂蛋白颗粒，把它们依次加入人类细胞的培养液中，随后通过胆固醇“发动机”蛋白的活性，密切监测胆固醇合成的速率变化。他们很快发现，如果在培养皿里加入低密度脂蛋白（也就是我们常说的“坏”胆固醇），就能够强有力抑制胆固醇合成。而其他种类的脂蛋白，包括高密度脂蛋白（常说的“好”胆固醇），都没有什么作用；而一旦脱离了脂蛋白载体，单纯的胆固醇分子同样无法起到影响胆固醇合成的作用。
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于是，在一系列简单而精巧的试验之后，关于胆固醇合成的刹车机制就呼之欲出了！血液中负责运输胆固醇的一种载脂蛋白——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇的合成。如果我们血液中胆固醇的水平过高，低密度脂蛋白水平也就会随之升高；而低密度脂蛋白会通过某种此时还未知的机制，抑制细胞继续合成胆固醇，从而帮助胆固醇水平回归正常。
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在生命现象的层面，胆固醇自己为自己刹车，毫无疑问是一种简洁而精确的调节机制。
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而在征服疾病的漫漫征途上，金帅和棕帅的工作，为人们完全掌握胆固醇合成的刹车机制，理解这种精妙的调节机制为何会失控，甚至设计药物让它回到正轨，提供了坚实的基础。不需要大量的动物组织，不需要烦琐的生化分析，只需要一点点人类细胞，人类科学家就可以直截了当地观测胆固醇合成的速度。
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而这套系统，很快就要发挥出巨大的威力了。
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1973年的夏天，对于终日笼罩在心脏病和脑卒中阴影下的高血脂患者们来说，是段值得铭记的好时光。让他们重返健康的第一线曙光，已经出现在美国得州辽阔平坦的地平线上。
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4.罕见病患者的无私馈赠
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建立了一套简单的人体细胞研究系统，发现了简洁精妙的胆固醇合成的刹车机制，已经可以算是功成名就的金帅和棕帅，接下来还要做什么？
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