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这项工作远藤完成得干净漂亮。除了让公司大赚了一笔之外,远藤还把相关的科学发现整理成学术论文,发表了出来。从某种意义上说,远藤不太像一个传统的日本工程师,除了埋头苦干克服困难完成任务,他还对更大尺度的科学问题充满了兴趣。
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而他的东家第一三共这时候也表现得完全不像一个传统的日本雇主——那种把员工当做没有人格的螺丝钉的日本雇主。
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为了表彰远藤的贡献,公司送给他两个完全超越普通日本商人想象力之外的礼物。
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第一份礼物是,公司允许远藤前往世界上任何一个基础研究机构进行两年的研究学习,公司负责费用。第二份礼物就更加天外飞仙:公司允许远藤结束海外学习返回公司后,自由选择任意一个研究课题进行探索。别说是家以营利为目标的制药公司,而且还是家一贯古板的日本公司,就是崇尚自由探索的大学和研究所,也很难想象会慷慨地给员工这样自由的研究机会。
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受到布洛赫博士伟大研究的感召,远藤选择前往纽约的爱因斯坦医学院研究脂类分子的合成机制。在纽约,远藤第一次亲身感受到现代生活方式的负面作用,特别是高血脂对人类生命健康的威胁。在数十年后,他仍然能够清晰地回忆起,在自己租住的狭小公寓门外,救护车飞驰而过,将突然遭遇心肌梗死和脑卒中的患者争分夺秒地运往医院的场景。对于从小在日本乡间长大、童年经历了日本数次对外战争、直到大学时代才吃饱肚子的远藤来说,这样的画面令他永生难忘。
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因此,当他在1968年学习结束回到日本后,他选择的研究题目是——开发一种全新的降脂药。
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远藤和他的东家在这时都表现出了惊人的勇气。此时他们表现得才真正像传统的日本工程师和日本公司:设定一个目标以后,披荆斩棘,勇往直前,绝不回头。
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远藤的研究方案几乎完全基于布洛赫的经典研究。首先,他从屠宰厂买来大量的兔子肝脏,磨碎离心提纯,在试管里重建起胆固醇合成的研究系统。之后,像布洛赫一样,他用放射性同位素标记胆固醇合成的原料,以此追踪胆固醇合成的路径和速度。最后,他利用这套系统大规模筛选出有可能抑制胆固醇合成的小分子化合物。
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如果比较同一时期、太平洋对岸金帅和棕帅的工作,我们可以看出远藤的方案从科学上看是相当笨拙和低效的。达拉斯的两位科学家开发的研究系统,只需要在体外培养人类细胞,然后追踪胆固醇“发动机”蛋白这一种物质的活性,就可以精确反映胆固醇合成的速度。而远藤的方案需要大量的动物组织,烦琐的提纯步骤,以及三十多步复杂的生化反应,才能计算出胆固醇的生产速度!从这个意义上说,远藤确实不算是最高明的科学家。
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然而他一定是伟大的工程师和实践者。
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就是利用这套看起来极其低效的系统,远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达3800种真菌的提取物。和人体一样,真菌的细胞膜也需要胆固醇。因此远藤他们的猜测是,真菌之间如果需要进行生存竞争,那么它们完全可能通过释放小分子化学物质干扰对方的胆固醇合成,从而为自身赢得生存空间。因此,如果大规模的筛选各种真菌和它们的提取物,也许就能从中找出一种有效抑制胆固醇合成的化合物来。从某种意义上,远藤他们是在试图复制青霉素的发现。
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来自真菌的药物
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1928年,英国科学家亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)意外发现自己的培养皿污染了青霉菌,而培养皿里正在培养的一种细菌居然被这种真菌杀死。这个意外发现没有被弗莱明放过。他猜测这种青绿色的真菌能够释放一种有效杀死细菌的物质,并迅速将自己的研究转向这种被他命名为“青霉素”的化学物质——这种当时还不知道具体成分和结构的神秘物质。当然后来的故事我们都知道了。到20世纪40年代,青霉素开始被大规模的提纯和应用于抗菌治疗。这种神奇的抗生素在“二战”战场上拯救了难以计数的生命,并且将永远地以人类发现的第一种抗生素的身份名垂青史。除了青霉素之外,真菌还为人类贡献了大量的药物,包括同属抗生素的头孢菌素,本章故事的主角他汀类降脂药物、免疫抑制剂环孢素等。
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亚历山大·弗莱明
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1972年,在经历一整年的失败之后,在第一三共的耐心和投入都接近极限的时候,来自京都一家粮食店的一株桔青霉(Penicillium citrinum)拯救了远藤,也在不久之后开始福泽万千生灵。(图3-11)
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图3-11 显微镜下的桔青霉。正是这种生物的分泌物,照亮了人类高血脂患者的健康之路
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远藤发现,这种青霉菌的提取物能够非常有效地抑制胆固醇合成。又是一年的努力后,远藤成功纯化出了桔青霉提取物中的活性物质,并把它命名为ML-236B。这种化合物之后被改名为更有科学和药物色彩的美伐他汀(mevastatin)。人类降脂药市场上真正的明星分子他汀类化合物,终于走出了尘世的重重迷雾,进入到人类的视野。
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1976—1977年,远藤将美伐他汀的相关实验结果整理发表。他汀类化合物走出第一三共的技术秘密文档,开始被公司以外的科学家所知晓。
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特别是大洋彼岸的金帅和棕帅。
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跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给两位帅哥大量的美伐他汀供他们开展学术研究,他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年,双方合作证明,美伐他汀在人类细胞的培养体系里,确实可以高效抑制胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶的活性,圆满解释了这个神奇分子起效的机制。他们的合作研究第一次将他汀类化合物的来源、结构和作用机制广泛传播给全世界的科学家和制药工程师们。因为金帅和棕帅的巨大影响力,远藤的发现直到这个时候才真正被行业内的人们所熟悉和欣赏。
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同年,远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在6个月之内,5名患者体内的胆固醇水平下降超过30%,而副作用可以忽略不计,他汀类药物的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀的药物开发,而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教,但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快,全球制药巨头们的研发管道迅速转向了他汀类药物。
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1979年,美国默克公司的科学家和远藤分别独立地从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀(lovastatin)。
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