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跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给两位帅哥大量的美伐他汀供他们开展学术研究,他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年,双方合作证明,美伐他汀在人类细胞的培养体系里,确实可以高效抑制胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶的活性,圆满解释了这个神奇分子起效的机制。他们的合作研究第一次将他汀类化合物的来源、结构和作用机制广泛传播给全世界的科学家和制药工程师们。因为金帅和棕帅的巨大影响力,远藤的发现直到这个时候才真正被行业内的人们所熟悉和欣赏。
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同年,远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在6个月之内,5名患者体内的胆固醇水平下降超过30%,而副作用可以忽略不计,他汀类药物的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀的药物开发,而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教,但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快,全球制药巨头们的研发管道迅速转向了他汀类药物。
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1979年,美国默克公司的科学家和远藤分别独立地从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀(lovastatin)。
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1982年,洛伐他汀进入美国临床试验。
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1987年,洛伐他汀通过美国食品和药品管理局批准,正式进入市场,商品名为美降脂(Mevacor)。除了家族性高胆固醇血症,美降脂也可以用于治疗一般人群的高血脂。
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1994年,默克公司宣布,在一项超过4000人参与的临床试验中(Scandinavian Simvastatin Survival Group,4S),他汀类药物(特别是美降脂的兄弟舒降之)有效地将高血脂患者的心脏病发病率降低了42%。
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萦绕在每一个能够吃饱肚子的人心头的阴霾,终于开始渐渐消散。高血脂、高胆固醇、动脉硬化、冠心病、脑卒中,这些本来听起来异常可怕的名词,尽管仍将陪伴人类很多年,但是我们至少可以宣布,它们的尖齿利爪已经被人类智慧所降服。
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两家默克公司
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当我们在中文里提到“默克”公司的时候,要注意实际上一共有两家“默克”,德国默克和美国默克。默克公司原本是纯正的德国血统,于1668年成立于德国的达姆施达特。但是在第一次世界大战期间,默克的美国分公司被美国政府没收,从此作为一家独立公司开始运营。于是今天的世界上实际上有两家名字相同,但商业上其实毫无关系的默克公司:“德国默克”和“美国默克”。为了以示区分,两家公司划分了默克商标的全球使用权。美国默克在北美地区会使用“默克”,而在北美之外会使用另一个名字“默沙东”(Merck Sharp&Dohme, MSD)。而德国默克享有默克商标在全球除北美地区以外的使用权,而在北美地区,它也有另一个名字“伊曼纽尔·默克”(Emanuel Merck Darmstadt, EMD)。我们故事里,美降脂和舒降之的发明者是美国默克。而它的兄弟德国默克在医药市场上同样是硕果累累。例如著名糖尿病药物格华止(Glucophage)就是出自德国默克门下。
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美国默克公司的logo(上)和德国默克公司的logo(下)
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还记得我们故事里那个重病缠身的小约翰·戴斯普塔吗?当年被医生断言仅有一年生命的他终于活了下来。25岁的时候结婚,和妻子一起养育了三个可爱的儿子,在2013年的冬天离世。这额外获得的40年生命背后,除了约翰自己的顽强生命力,当然还有他汀类药物的默默支持。
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来自日本制药公司第一三共的工程师远藤章,与来自美国达拉斯西南医学中心的两位帅哥科学家,亲手为我们接生下了他汀类药物。他们的智慧和坚持,已经铭刻在人类孜孜以求改善自身的历史上,直到人类灭亡,都永远不会被磨灭。
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2.新药开发:带着枷锁跳舞
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1987年,默克的美降脂通过美国食品和药品管理局批准,正式进入美国市场。
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1988年,新生美降脂的市场表现就超出了所有市场分析家的预期。上市第一年销售额突破2.6亿美元,这一数字超过了之前历史上在美国上市的所有新药。这一数字也意味着仅在上市当年,美国即有数十万人开始常规服用美降脂。要知道,当时全美国仅有约100万人接受常规降脂治疗(包括前面讲的传统药物烟碱酸和消胆胺)。全新的美降脂被患者、医生和市场接受的速度快得令人瞠目结舌。
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为了确保这个新药物被迅速接受,默克在全美展开了全新意义上的、超重量级的宣传攻势。
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一方面,它与政府机构和各种非营利性学术机构展开合作,在公众中展开了针对胆固醇的教育工作,核心信息其实只有一条——“低密度脂蛋白太多了不好,容易患心脏病”。另一方面,它与第三方医学检验机构开展合作,为大量潜在患者提供方便便宜的血脂检测。当然与此同时,默克也没有放过传统的营销手段。默克的销售代表们在全美各地组织了几千场医生见面会,动用各种科学实验和临床数据反复向医生们传递美降脂神奇的减脂功能。
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面对一个尚未被充分开拓的市场,一种全新的治疗药物,默克的市场工作做得路线清晰。首先,它在全社会唤起对高血脂的认识和注意,以扩大对美降脂的潜在需求;同时,它希望将血脂检测变成一种类似于身高体重那样的常规检查,帮助人们迅速发现自身血脂水平的异常;最后,它借助宣传攻势,使人们在产生用药需求的时候,下意识地选择美降脂。
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三管齐下,又坐拥第一个他汀类降脂药的赫赫声名,美降脂的日子是不是会过得高枕无忧呢?
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医药市场的竞争远没有这么简单。
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一个听起来有点不可思议的事实是,早在美降脂尚未上市的20世纪80年代中期,默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物——后来于1992年初在美国上市、商品名为舒降之(Zocor)的辛伐他汀(simvastatin)片。(图3-12)
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图3-12 默克公司的两个降脂药兄弟:美降脂(洛伐他汀,左)和舒降之(辛伐他汀,右)。大家可以看到,两者的化学结构其实非常类似,仅有一个甲基的细微区别
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