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1700641133 不过在降脂药领域,辉瑞倒确实是不折不扣的后来者。就连造就奇迹的立普妥,最早也压根不是辉瑞公司自己的产品。
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1700641135 立普妥诞生于1985年的美国密歇根州安娜堡市。它的发明人布鲁斯·罗斯(Bruce Roth),是一家如今连名字都已经湮没无闻的药厂——华纳兰伯特制药公司(Warner-Lambert)的雇员。值得一提的是,与出现在立普妥之前的他汀类化合物——远藤发现的美伐他汀和默克上市的洛伐他汀——不同,它不是来源于天然存在的真菌提取物。它是根据几种天然他汀分子的结构和功能,在实验室里人工设计和合成的他汀类分子。它的创造者罗斯也因为在合成立普妥过程中采取的多个创造性方法,获得了化学界颁发的多个奖项,包括美国化学会2008年颁发的“化学英雄”奖。
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1700641137 顺便插句话,立普妥上市之后的优异临床表现和安全性,足以证明“人工合成的”东西并不比所谓“纯天然的”东西差。大家以后看到宣传药品、食品、保健品时出现的“纯天然”“不含人工成分”等字眼,千万要擦亮眼睛啦。
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1700641139 不过,初生的立普妥的命运还是相当曲折。它的东家华纳兰伯特在整个20世纪80—90年代始终都处于风雨飘摇中:关键药物失去专利保护;寄予厚望的新药申请被拒绝;药品因监管漏洞不得不召回;工厂停产接受整改检查。可以毫不夸张地说,整个制药工业界都在等着看华纳兰伯特的笑话,许多人甚至开始打赌,这家制药界的新兵可能很快就要告别医药行当,回归他们做剃须刀片的老本行了。为了应对危机,华纳兰伯特采取了一系列激进的手段控制开支,其中包括对研发部门的大规模裁员和项目裁撤。
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1700641141 说起来也很辛酸,尽管人人都知道制药企业的生命线是新药研发,但是每当发生财政危机,领导层第一个想到要动刀的从来都是不能马上带来收入的研发部门。而罗斯的立普妥也在被考虑裁撤的项目之列。
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1700641143 毕竟在那时,降脂药市场已经被四个强有力的他汀类药物瓜分殆尽:默克的美降脂和舒降之,施贵宝的普拉固以及稍晚上市的第四名、诺华公司(Novartis)的来适可(Lescol,通用名氯伐他汀/fluvastatin)。更不利的消息是,比起这四种药来说,罗斯的立普妥预计的上市时间要晚差不多整整10年。换句话说,等到立普妥上市的时候,美降脂甚至舒降之和普拉固的廉价仿制药都已经呼之欲出了!一个尚未证明自己的、昂贵的原研药,又能有多少生存空间呢?
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1700641145 不甘心自己的心血被放进档案柜束之高阁的罗斯,找到了华纳兰伯特研发部门的负责人罗纳德·克雷斯维尔(Ronald Cresswell)。克雷斯维尔当时正在计划一系列易筋洗髓的大手术以拯救风雨飘摇的公司,罗斯的请求令他如获至宝。
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1700641147 从很多方面来说,克雷斯维尔都称得上是杰出的药物研发领导者。他在华纳兰伯特研发部门任职期间采取的一系列措施,成为立普妥日后取得空前成就的幕后推手。
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1700641149 克雷斯维尔的第一个决定就挽救了立普妥的命运。为了确保公司研发部门的产出,挽救公司每况愈下的营收,他大刀阔斧地砍掉了公司大部分早期的研发项目,专注于那些已经接近开发晚期、并有稳定市场机会的“保守”项目。从某种程度上说,他采取的是一种壮士断腕甚至饮鸩止渴的、用未来机会换取当下生存空间的战略。立普妥作为一种他汀类“后进生”,反而因其较确定的市场预期被克雷斯维尔选中,成为公司困境中求生存的救命稻草。
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1700641151 1992年,华纳兰伯特孤注一掷地上马了立普妥的临床一期试验。结果却让人大感震惊:立普妥在健康人群——24名来自华纳兰伯特的雇员身上,取得了远好于同类药物的降胆固醇效果。10毫克剂量的立普妥即可将低密度脂蛋白水平降低接近40%,这个数字甚至分别超过美降脂和舒降之40毫克和80毫克的水平。
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1700641153 好运开始光临这家绝境中的公司。
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1700641155 在1994年开始的立普妥三期临床试验中,在克雷斯维尔的坚决推动下,华纳兰伯特做了两件足以让美国食品和药品管理局另眼相待的事情。
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1700641157 首先,他们在临床试验中,直接比较了立普妥和已经上市的四种他汀类药物的临床效果。
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1700641159 其次,他们同时安排了利用立普妥治疗家族性高胆固醇血症的试验环节。
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1700641161 克雷斯维尔的思路是,如果和四种他汀类药物的“头对头试验”取得显著效果,那么立普妥上市后,按照美国食品和药品管理局的规定,公司就可以直接向公众和医生宣传“立普妥是迄今为止降血脂效果最好的他汀类药物”,这样的宣传效果可以很大程度上消除立普妥姗姗来迟的不利影响。而如果立普妥可以治疗家族性高胆固醇血症的患者,那么立普妥就成了能够治疗这种危及生命的罕见病的唯一用药(非常奇怪的是,尽管已经上市的四个他汀类分子药物理论上都应该可以用于治疗这种罕见遗传病,但几家大药厂都没有涉及这一领域),立普妥也因此可以得到美国食品和药品管理局的快速通道审查,提前几个月进入市场。
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1700641163 克雷斯维尔成功了。
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1700641165 1996年春天,立普妥三期临床试验结束,在“头对头”的直接碰撞中证明了自己。试验发现,最低剂量(10毫克/片)立普妥的降胆固醇能力超过了最优秀的竞争对手——默克公司的舒降之。这些实验数据足以让立普妥在竞争激烈的他汀类舞台上占据一席之地。亦如克雷斯维尔所料,1997年年初,立普妥通过美国食品和药品管理局的快速通道审查,获得上市许可。
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1700641167 尽管姗姗来迟,立普妥最终还是带着优等生的光环走上了竞技场。
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1700641169 此时,距离第一个他汀类药物、默克公司的美降脂上市,已有9年时间。留给立普妥的时间不多了。
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1700641171 深感自身市场力量薄弱的华纳兰伯特决定和美国制药巨头辉瑞联手。
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1700641173 辉瑞此时拥有的武器和弱点都非常明确:他们可以利用的是立普妥优于同类的降血脂效果;他们面临的麻烦,则是已经在临床实践中反复证明过自己的四个他汀类对手。
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1700641175 辉瑞采取的市场策略则可以用野蛮而不失狡黠来形容。
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1700641177 一方面,辉瑞笃信“销售代表就等于销量”的野蛮市场规则,强化训练了它旗下一万多名销售代表。在5周的标准化训练课程中,辉瑞要求每位销售代表熟练掌握推销立普妥所需的一切生理学、解剖学、药物化学知识,并且在一次次的模拟训练中让销售代表掌握应对各种类型医生的诀窍。随后,一批批用快餐式的医学课程迅速武装起来的代表们奔赴美国各地,不知疲倦地一次次叩响心脏科医生的办公室大门。根据统计,辉瑞的医药代表们每年平均可以拜访552次医生,而默克的代表们平均仅有379次。就是在这样一次次反复的信息传递和交流互动中,医生和药厂的信任被建立起来,越来越多的医生了解到立普妥在“头对头试验”中的优异表现,开始尝试并习惯将立普妥写入处方。与此同时,在科学评估立普妥的盈利前景后,辉瑞为立普妥定出了一个有足够诚意的价格:其使用成本仅为舒降之的一半左右!
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1700641179 而野蛮扩张的同时,辉瑞也有狡黠的一面。
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1700641181 辉瑞说服监管机构批准了10毫克、20毫克、40毫克乃至80毫克的多种剂量包装的立普妥。而在真实的市场营销中,辉瑞着力推广的,仅仅是其最低剂量、也就是10毫克包装的药片。
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