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就在人们以为，在接近半个世纪的探索后，胆固醇合成调控的全部秘密已经大白于天下的时候，来自法国尼克尔病童医院的科学家们在这一年发现了一类全新的人类家族性高胆固醇血症。
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在此之前人们已经发现了两种基因突变能够导致家族性高胆固醇血症。一种就是我们已经讲到过的约翰·戴斯普塔体内的基因突变：位于患者细胞表面的低密度脂蛋白受体发生突变，从而失去了结合和响应低密度脂蛋白的能力。而第二种基因突变则发生在低密度脂蛋白自身。遗传学家们发现，如果低密度脂蛋白的组成单元——载脂蛋白B（ApoB, apolipoprotein B）发生突变，也同样能够引起类似的疾病。从道理上说，两种遗传突变的结果是类似的：在患者体内，胆固醇的生产失去了刹车，导致肝脏永不停息地大量制造胆固醇、血液中胆固醇含量异常升高。
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20世纪晚期，遍布全球的内分泌科和心脏科医生接诊和治疗了成百上千的家族性高胆固醇血症的患者。这些患者体内，两个基因中至少有一个存在遗传突变，无一例外。
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但是这一次，事情起了变化。
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尼克尔病童医院的凯瑟琳·布瓦罗（Catherine Boileau）和她的同事们发现，在一个庞大的法国家族里，连续三代都有人出现了典型的高胆固醇血症的症状。简单来说，一个患病的爷爷，把疾病遗传给了自己的两个儿子和三个女儿，还有一个孙子。但布瓦罗很快确认，这个大家庭里面并没有出现上述两个已知基因的任何遗传缺陷。
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很明显，这个家族中潜伏着一类全新的疾病。如果找到他们患病背后的遗传因素，也许能帮助我们进一步理解甚至治疗这种疾病。于是，布瓦罗和她的同事们决定利用连锁分析的技术，寻找这个家族疾病的真凶。
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在瘦素的故事里我们已经讲到了连锁分析的精彩案例。杰弗瑞·弗里德曼正是通过小鼠连锁分析的方法，在八年努力后找到瘦素基因的。简单来说，根据基因的连锁与交换定律，两个基因在DNA链条上的物理距离越近，两者发生交换的概率就越低，因此在子孙后代身体内两者“连锁”在一起的概率就越大。因此如果我们知道两个基因之间紧密连锁，就可以判断它们必然紧密相邻。这时候如果我们已经知道其中一个基因的具体位置，就可以顺藤摸瓜找到另一个基因的位置了。
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为了完成连锁分析，弗里德曼让肥鼠反复杂交繁殖，在它成百上千的老鼠子孙中分析基因连锁的概率。显然，布瓦罗不可能把人当成老鼠来杂交繁殖。但幸运的是，她发现的这个法国家族子孙繁盛，爷爷奶奶一共养育了9个子女和20个孙子孙女。这些天然的“杂交后代”已经足够让她做一番遗传学分析了！于是到了2003年，布瓦罗和她的团队终于正式报道了一个名为PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9/proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的基因。他们声称，正是PCSK9基因序列中的遗传突变导致了这种基因的功能异常增强，产生了一种全新的家族性高胆固醇血症。
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人类遗传学的魅力在这里展露无遗。如果说大多数生物学家需要在实验室里模拟、假设、研究复杂的生物学过程，那么人类遗传学家完全不需要模拟和假设。人类遗传学家的研究对象就是人体本身，他们的实验室是整个人类社会，他们的工具就是几十亿地球人生生不息地繁衍！
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一种全新的“小众”高血脂病，一个全新的高血脂致病基因PCSK9。
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一石激起千层浪。
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说来也巧，就在布瓦罗找到PCSK9基因的前后，达拉斯两位帅哥科学家（这时候也许称呼他们为两位帅老头科学家更合适了）的学生们一直在进行着一项工程浩大的研究项目。医学博士出身的海伦·霍布斯（Helen Hobbs）与生物学博士出身的乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）合作，希望用一套全新的研究方法重复两位老师的巨大成功。（图3-13）
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世纪之交，万众瞩目的人类基因组计划启动实施。当时的许多政界领袖和科学家都把基因组计划当成是和曼哈顿工程（原子弹计划）、阿波罗工程（登月计划）比肩的伟大工程。通过对人类46条染色体、30多亿个DNA碱基对的识别和解读，人类也许能够在微观尺度上彻底理解自己。当然，如果用批判的眼光回头审视，我们会发现，知道了人类基因组的全部编码序列，其实距离理解每一个碱基、每一个基因到底发挥了什么样的作用仍然相去万里。但是我想谁都不会否认，人类基因组序列的清晰描绘从很大程度上改变了我们理解自身的方式，也极大促进了临床医学的进步。用美国总统奥巴马的话说，当年花在基因组计划上的每一块钱，在今天已经带给我们一百四十块钱的超额回报。
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图3-13 达拉斯的另一对科学搭档：海伦·霍布斯（前）和乔纳森·科恩（后）。他们的合作研究为新一代降脂药物打开了大门
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霍布斯和科恩的研究深深地植根于人类基因组计划。他们开展了一项覆盖三千多人的大规模研究。对每一个接受检查的人，他们都收集了一整套生理指标：身高体重、血压、体脂含量、血脂含量、低密度脂蛋白含量等——当然，还有每个人的DNA。他们两人的假设是这样的：这么一个庞大的群体中遗传多样性是非常高的。里头一定存在各种各样稀奇古怪的遗传突变，影响了个体的生理指标——其中当然也包括血脂水平的变化。那么如果从中首先找出那些血脂出现异常变化的个体，再分析其基因组信息，也许就能找出许许多多影响血脂水平的新基因和新机制。
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在布瓦罗报道PCSK9基因的时候，霍布斯和科恩刚刚结束他们的样本收集工作。他们敏锐地意识到，重大发现的机会来了。
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霍布斯和科恩马上重新查阅了厚厚的档案袋，把里面所有低密度脂蛋白显著低于常人的“异常健康”样本都重新翻了出来。既然PCSK9基因功能增强会导致高血脂，那么这些异常健康的低血脂人群体内PCSK9基因应该功能减弱才对。
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他们的实际发现要比这个预测更有说服力。
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霍布斯和科恩发现了一位完美女人——他们某位研究对象的小女儿、一位身体健康的黑人女性。这个完美女人的体内，由于遗传突变，PCSK9蛋白的水平低到可以忽略不计，低密度脂蛋白水平更是低到普通人的十分之一！
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于是从布瓦罗到霍布斯和科恩，PCSK9基因和血脂水平的关联被强有力地建立起来：PCSK9基因功能增强导致高血脂，而PCSK9基因的遗传缺陷导致低血脂。
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而可能更重要的是，这位完美女人的存在本身就证明，如果能够设计一种药物，专一性地去除人体内的PCSK9蛋白，就可以高效治疗高血脂而不需要担心副作用。别忘了，这位完美女人从出生那天起体内就没有任何PCSK9蛋白，但这丝毫不影响她拥有健康的身体。事实上，她本人还是一名专职健身教练！
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3.全新降脂药
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短短数年里，大西洋两岸的两个独立研究项目机缘巧合地碰撞在一起，将PCSK9从一个鲜有人问津的无聊基因，变成了治疗高血脂的新希望。
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事实上，PCSK9的好运气还不止于此。关于它的第三条线索也逐渐浮出水面了。