1700641876
人工合成牛胰岛素
1700641877
1700641878
1965年，历经几年的集体攻关，中国科学家成功地用单个氨基酸为原材料，在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。这项工作的科学意义，以及是不是该拿新中国第一个诺贝尔奖，在这里就不展开叙述了。笔者要说的是，首先，这项工作毫无异议地证明，人们确实可以在实验室条件下“生产”出和天然人胰岛素完全等价的蛋白质来。但是这项工作的进展本身也深刻显示了，试图用人工方法来比肩亿万年进化造就的生物机器是多么的无力。在实验室环境中全人工合成一个蛋白质是一件效率极低的事情，每一次将一个新的氨基酸分子连上去，其产出率都只有千分之几，这就意味着合成一个仅有51个氨基酸的蛋白质，总产出率将会低至一个需要用放大镜才能看清的数字。即便是在之后的多年里，人工合成蛋白质的效率有了长足的进步，但是相比生物体产生胰岛素的效率仍有天壤之别。因此在实用意义上，靠人工合成的“笨”办法制造人胰岛素，是条不可能的路。如今常见的人胰岛素药物产品，走的是一条完全不同的技术路线。
1700641879
1700641880
不过在真实的历史上，人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。一方面是因为在20世纪60—70年代，人们已经可以利用先进的生物化学方法，从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素，因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。
1700641881
1700641882
而另一方面，这也是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路，最终带来了人胰岛素的大规模临床应用。
1700641883
1700641884
人的胰岛素？
1700641885
1700641886
别急。用人的胰岛素，不是说要像活熊取胆那样把人变成活着的胰岛素工厂，更不是要从死人身上窃取胰腺，科学家们没有那么冷血。
1700641887
1700641888
或者说更重要的，他们没有那么缺乏想象力。
1700641889
1700641890
科学家从桑格的工作中得到的启发是，也许可以在工厂里大规模地生产人胰岛素，从而从根本上取代动物胰岛素的使用。
1700641891
1700641892
读者们在看到之前的故事的时候就可能会有疑虑：动物的胰岛素，怎么可以随随便便拿来治疗人的糖尿病？动物的胰岛素和人的胰岛素难道可以随意替换吗？
1700641893
1700641894
是也不是。拿牛的胰岛素来说吧，它的氨基酸序列和人胰岛素高度相似，仅有不到10%的氨基酸有所不同（51个氨基酸有3个不同）。因此，在临床上它确实能起到治疗人类糖尿病的功效。但是，在人体中牛胰岛素确实效用要略差一些；同时，这些许的差别能够被人体灵敏的免疫系统识别，从而引发一定程度的免疫反应，这是牛胰岛素难以避免的副作用。（图4-12）
1700641895
1700641896
1700641897
1700641898
1700641899
图4-12 不同动物的胰岛素。在这张图里，每个构成胰岛素的氨基酸分子都用一个圆圈（和圆圈内的特定三字母编码）表示。我们可以看到，牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸的差别（绿色），而猪胰岛素相对更接近人，仅有一个氨基酸的差别（红色）
1700641900
1700641901
而桑格工作的启示在于，既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列，我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。那么我们是不是就可以完全抛弃不完美的动物胰岛素，直接在工厂里生产人胰岛素蛋白，并用于治疗糖尿病了？
1700641902
1700641903
历史快进到1982年，优泌林（Humulin）（图4-13），第一支人胰岛素药物上市销售。这支利用重组DNA技术制造的革命性药物，将胰岛素的临床应用推进到前所未有的高度，也标志着制药工业一个崭新历史阶段的到来。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过，开始慢慢退出市场；同时，它的到来还标志着生物技术产业的诞生，以及医药行业的历史性变革。
1700641904
1700641905
优泌林是怎么来的呢？它的到来和桑格的拼图有关系么？
1700641906
1700641907
1700641908
1700641909
1700641910
图4-13 优泌林，历史上第一支重组人胰岛素产品，也是世界上第一个由重组DNA技术制造的药物
1700641911
1700641912
6.胰岛素进化史
1700641913
1700641914
前面我们已经讲到，相比牛或者猪的胰岛素，使用人类胰岛素治疗糖尿病有诸多显而易见的好处：完全模拟了患者体内的天然胰岛素；避免了动物胰岛素可能的副作用（当然，严格讨论起来，动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的，所谓副作用某种程度上是“理论上”的）；生产不需要依赖动物内脏的供应，等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑，人胰岛素都是不折不扣的“终极”胰岛素。
1700641915
1700641916
但是如何生产出“人”的胰岛素，特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢？毕竟，科学家和医生们，不可能从活人（或者死人）身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶，实际上也太没有创造力了！
1700641917
1700641918
这时候进入历史的，是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们，转而开始寻求大自然的力量。
1700641919
1700641920
既然不能完全依靠人工去生产胰岛素，那我们能不能借用生物体的力量？要知道，人体合成人胰岛素的本事，可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。
1700641921
1700641922
面对可能的商业应用，产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
1700641923
1700641924
在瘦素的故事里，我们讲到过重组DNA技术的两位发明者，赫伯特·博尔和斯坦利·科恩。他们两个的科学合作在1973年结出硕果。他们把两种细菌的DNA剪切并连接在一起，人工构造出了一种混合了两种细菌生物学特性的“新”细菌。而到了1976年1月的一天，还在设计着各种好玩的细菌剪切粘合实验的博尔，在办公室里接到了一位陌生人的电话。
1700641925