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1700641880 不过在真实的历史上,人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。一方面是因为在20世纪60—70年代,人们已经可以利用先进的生物化学方法,从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素,因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。
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1700641882 而另一方面,这也是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路,最终带来了人胰岛素的大规模临床应用。
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1700641884 人的胰岛素?
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1700641886 别急。用人的胰岛素,不是说要像活熊取胆那样把人变成活着的胰岛素工厂,更不是要从死人身上窃取胰腺,科学家们没有那么冷血。
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1700641888 或者说更重要的,他们没有那么缺乏想象力。
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1700641890 科学家从桑格的工作中得到的启发是,也许可以在工厂里大规模地生产人胰岛素,从而从根本上取代动物胰岛素的使用。
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1700641892 读者们在看到之前的故事的时候就可能会有疑虑:动物的胰岛素,怎么可以随随便便拿来治疗人的糖尿病?动物的胰岛素和人的胰岛素难道可以随意替换吗?
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1700641894 是也不是。拿牛的胰岛素来说吧,它的氨基酸序列和人胰岛素高度相似,仅有不到10%的氨基酸有所不同(51个氨基酸有3个不同)。因此,在临床上它确实能起到治疗人类糖尿病的功效。但是,在人体中牛胰岛素确实效用要略差一些;同时,这些许的差别能够被人体灵敏的免疫系统识别,从而引发一定程度的免疫反应,这是牛胰岛素难以避免的副作用。(图4-12)
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1700641899 图4-12 不同动物的胰岛素。在这张图里,每个构成胰岛素的氨基酸分子都用一个圆圈(和圆圈内的特定三字母编码)表示。我们可以看到,牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸的差别(绿色),而猪胰岛素相对更接近人,仅有一个氨基酸的差别(红色)
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1700641901 而桑格工作的启示在于,既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列,我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。那么我们是不是就可以完全抛弃不完美的动物胰岛素,直接在工厂里生产人胰岛素蛋白,并用于治疗糖尿病了?
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1700641903 历史快进到1982年,优泌林(Humulin)(图4-13),第一支人胰岛素药物上市销售。这支利用重组DNA技术制造的革命性药物,将胰岛素的临床应用推进到前所未有的高度,也标志着制药工业一个崭新历史阶段的到来。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过,开始慢慢退出市场;同时,它的到来还标志着生物技术产业的诞生,以及医药行业的历史性变革。
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1700641905 优泌林是怎么来的呢?它的到来和桑格的拼图有关系么?
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1700641910 图4-13 优泌林,历史上第一支重组人胰岛素产品,也是世界上第一个由重组DNA技术制造的药物
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1700641912 6.胰岛素进化史
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1700641914 前面我们已经讲到,相比牛或者猪的胰岛素,使用人类胰岛素治疗糖尿病有诸多显而易见的好处:完全模拟了患者体内的天然胰岛素;避免了动物胰岛素可能的副作用(当然,严格讨论起来,动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的,所谓副作用某种程度上是“理论上”的);生产不需要依赖动物内脏的供应,等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑,人胰岛素都是不折不扣的“终极”胰岛素。
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1700641916 但是如何生产出“人”的胰岛素,特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢?毕竟,科学家和医生们,不可能从活人(或者死人)身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶,实际上也太没有创造力了!
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1700641918 这时候进入历史的,是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们,转而开始寻求大自然的力量。
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1700641920 既然不能完全依靠人工去生产胰岛素,那我们能不能借用生物体的力量?要知道,人体合成人胰岛素的本事,可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。
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1700641922 面对可能的商业应用,产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
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1700641924 在瘦素的故事里,我们讲到过重组DNA技术的两位发明者,赫伯特·博尔和斯坦利·科恩。他们两个的科学合作在1973年结出硕果。他们把两种细菌的DNA剪切并连接在一起,人工构造出了一种混合了两种细菌生物学特性的“新”细菌。而到了1976年1月的一天,还在设计着各种好玩的细菌剪切粘合实验的博尔,在办公室里接到了一位陌生人的电话。
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1700641926 电话那头的年轻人自称罗伯特·斯旺森(Robert Swanson),鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情地提到了科恩和博尔的“重要发现”,并且谦虚地询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡,谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。
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1700641928 原定一刻钟的咖啡时间被延长到了3小时。而那一天结束的时候,博尔和斯旺森,两个30岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定:两人决定分头辞职,共同创立一家生物技术公司,探索重组DNA技术的应用前景。
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