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图4-13 优泌林，历史上第一支重组人胰岛素产品，也是世界上第一个由重组DNA技术制造的药物
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6.胰岛素进化史
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前面我们已经讲到，相比牛或者猪的胰岛素，使用人类胰岛素治疗糖尿病有诸多显而易见的好处：完全模拟了患者体内的天然胰岛素；避免了动物胰岛素可能的副作用（当然，严格讨论起来，动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的，所谓副作用某种程度上是“理论上”的）；生产不需要依赖动物内脏的供应，等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑，人胰岛素都是不折不扣的“终极”胰岛素。
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但是如何生产出“人”的胰岛素，特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢？毕竟，科学家和医生们，不可能从活人（或者死人）身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶，实际上也太没有创造力了！
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这时候进入历史的，是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们，转而开始寻求大自然的力量。
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既然不能完全依靠人工去生产胰岛素，那我们能不能借用生物体的力量？要知道，人体合成人胰岛素的本事，可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。
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面对可能的商业应用，产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
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在瘦素的故事里，我们讲到过重组DNA技术的两位发明者，赫伯特·博尔和斯坦利·科恩。他们两个的科学合作在1973年结出硕果。他们把两种细菌的DNA剪切并连接在一起，人工构造出了一种混合了两种细菌生物学特性的“新”细菌。而到了1976年1月的一天，还在设计着各种好玩的细菌剪切粘合实验的博尔，在办公室里接到了一位陌生人的电话。
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电话那头的年轻人自称罗伯特·斯旺森（Robert Swanson），鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情地提到了科恩和博尔的“重要发现”，并且谦虚地询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡，谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。
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原定一刻钟的咖啡时间被延长到了3小时。而那一天结束的时候，博尔和斯旺森，两个30岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定：两人决定分头辞职，共同创立一家生物技术公司，探索重组DNA技术的应用前景。
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博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克（Genentech）的公司，也标志着重组DNA这项革命性的技术发明，不再仅仅是科学家手里的新鲜玩具，它迅速走出实验室，走向产业化，走进千家万户。
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基因泰克公司
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这家创立于1976年、总部位于美国加州南旧金山市的公司是医药产业乃至全球创新企业的传奇之一。它的创立完全建立在博尔和科恩的重组DNA技术之上，引领了整个生物技术产业的发展。这家公司在过去的数十年，研究开发出数十种基于重组DNA技术的重组蛋白和单克隆抗体药物，包括结直肠癌药物安维汀（Avastin，通用名贝伐珠单抗/bevacizumab），乳腺癌药物赫赛汀（Herceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab），淋巴瘤药物美罗华（Mabthera，通用名利妥昔单抗/rituximab）等。这家公司在2009年被瑞士罗氏公司以460亿美元的价格收购，成为罗氏的子公司。
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基因泰克公司总部和基因泰克公司的logo
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这家年轻公司的第一个使命就是，利用科恩和博尔的重组DNA技术，让细菌为我们生产人胰岛素！
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其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定，有了科恩和博尔的重组DNA技术，这项任务实际上并没有看起来那么艰巨：人们已经通过桑格和后来者的工作，完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列，并顺藤摸瓜地确定了人类胰岛素基因的DNA序列。因此，如果把人类DNA序列完整地合成出来，再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里面去，这种细菌应该就能源源不断地合成人类胰岛素。
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1978年，开业仅仅两年后，年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素，其氨基酸序列和生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个重组DNA药物诞生了。1982年，胰岛素领域的领头羊礼来公司开始以优泌林为商品名销售基因泰克的革命性产品。
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1980年，基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克，作为一家当时仍没有一分钱利润的公司，基因泰克在IPO首日结束时的市值就达到4亿美元，这体现了人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待。而在2009年，瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时，花费达到了460亿美元！基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。
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而优泌林的上市，也预示着胰岛素开始加速进化了。
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既然我们可以利用重组DNA技术，将人类胰岛素的DNA序列放入细菌，把细菌变成微型胰岛素工厂，那么我们自然也可以在这个过程中，随心所欲地改变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列，甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。
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也许读者会问，人胰岛素应该是历经进化选择的最优解吧，有什么必要在它上面继续动手动脚呢？这样会不会弄巧成拙呢？
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问得没错。人类天然合成的胰岛素，对于人体而言，当然是近乎于完美无缺的存在。毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里，天然胰岛素一周七天、全年无休地精密调控着身体里的血糖。再谈人工修改，确实有点画蛇添足的意味。但是，对于糖尿病患者而言，通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。
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倒不是胰岛素本身有什么不对，实际上重组DNA技术就保证了糖尿病患者所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上。大家可能还记得，我们曾经讲过在一日三餐之间，血糖水平是起起伏伏变化不定的，而胰岛素在其中起到了关键的调节作用。实际上，胰岛素水平灵敏地响应了体内血糖水平的变化，从而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后，是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。可想而知，通过注射器进入血管的胰岛素显然是没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化的。因此从某种程度上说，接受胰岛素治疗的糖尿病患者仍然和健康人有着明显的区别。前者仍然需要小心翼翼地调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏，保证血糖水平能够处于相对合理的范围内。
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比如说，常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是4～6个小时，这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基础血糖的稳定。即便是工程改进版的胰岛素，患者也需要每天注射两次。而且这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何：常规胰岛素的起效较为缓慢，作用周期又往往以小时记，如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定，那么食物消化后这么多胰岛素很容易引起低血糖症状，甚至危及生命。