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而桑格工作的启示在于,既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列,我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。那么我们是不是就可以完全抛弃不完美的动物胰岛素,直接在工厂里生产人胰岛素蛋白,并用于治疗糖尿病了?
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历史快进到1982年,优泌林(Humulin)(图4-13),第一支人胰岛素药物上市销售。这支利用重组DNA技术制造的革命性药物,将胰岛素的临床应用推进到前所未有的高度,也标志着制药工业一个崭新历史阶段的到来。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过,开始慢慢退出市场;同时,它的到来还标志着生物技术产业的诞生,以及医药行业的历史性变革。
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优泌林是怎么来的呢?它的到来和桑格的拼图有关系么?
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图4-13 优泌林,历史上第一支重组人胰岛素产品,也是世界上第一个由重组DNA技术制造的药物
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6.胰岛素进化史
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前面我们已经讲到,相比牛或者猪的胰岛素,使用人类胰岛素治疗糖尿病有诸多显而易见的好处:完全模拟了患者体内的天然胰岛素;避免了动物胰岛素可能的副作用(当然,严格讨论起来,动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的,所谓副作用某种程度上是“理论上”的);生产不需要依赖动物内脏的供应,等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑,人胰岛素都是不折不扣的“终极”胰岛素。
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但是如何生产出“人”的胰岛素,特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢?毕竟,科学家和医生们,不可能从活人(或者死人)身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶,实际上也太没有创造力了!
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这时候进入历史的,是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们,转而开始寻求大自然的力量。
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既然不能完全依靠人工去生产胰岛素,那我们能不能借用生物体的力量?要知道,人体合成人胰岛素的本事,可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。
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面对可能的商业应用,产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
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在瘦素的故事里,我们讲到过重组DNA技术的两位发明者,赫伯特·博尔和斯坦利·科恩。他们两个的科学合作在1973年结出硕果。他们把两种细菌的DNA剪切并连接在一起,人工构造出了一种混合了两种细菌生物学特性的“新”细菌。而到了1976年1月的一天,还在设计着各种好玩的细菌剪切粘合实验的博尔,在办公室里接到了一位陌生人的电话。
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电话那头的年轻人自称罗伯特·斯旺森(Robert Swanson),鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情地提到了科恩和博尔的“重要发现”,并且谦虚地询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡,谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。
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原定一刻钟的咖啡时间被延长到了3小时。而那一天结束的时候,博尔和斯旺森,两个30岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定:两人决定分头辞职,共同创立一家生物技术公司,探索重组DNA技术的应用前景。
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博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克(Genentech)的公司,也标志着重组DNA这项革命性的技术发明,不再仅仅是科学家手里的新鲜玩具,它迅速走出实验室,走向产业化,走进千家万户。
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基因泰克公司
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这家创立于1976年、总部位于美国加州南旧金山市的公司是医药产业乃至全球创新企业的传奇之一。它的创立完全建立在博尔和科恩的重组DNA技术之上,引领了整个生物技术产业的发展。这家公司在过去的数十年,研究开发出数十种基于重组DNA技术的重组蛋白和单克隆抗体药物,包括结直肠癌药物安维汀(Avastin,通用名贝伐珠单抗/bevacizumab),乳腺癌药物赫赛汀(Herceptin,通用名曲妥珠单抗/trastuzumab),淋巴瘤药物美罗华(Mabthera,通用名利妥昔单抗/rituximab)等。这家公司在2009年被瑞士罗氏公司以460亿美元的价格收购,成为罗氏的子公司。
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基因泰克公司总部和基因泰克公司的logo
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这家年轻公司的第一个使命就是,利用科恩和博尔的重组DNA技术,让细菌为我们生产人胰岛素!
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其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定,有了科恩和博尔的重组DNA技术,这项任务实际上并没有看起来那么艰巨:人们已经通过桑格和后来者的工作,完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列,并顺藤摸瓜地确定了人类胰岛素基因的DNA序列。因此,如果把人类DNA序列完整地合成出来,再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里面去,这种细菌应该就能源源不断地合成人类胰岛素。
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1978年,开业仅仅两年后,年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素,其氨基酸序列和生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个重组DNA药物诞生了。1982年,胰岛素领域的领头羊礼来公司开始以优泌林为商品名销售基因泰克的革命性产品。
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1980年,基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克,作为一家当时仍没有一分钱利润的公司,基因泰克在IPO首日结束时的市值就达到4亿美元,这体现了人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待。而在2009年,瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时,花费达到了460亿美元!基因泰克、博尔和斯旺森,在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。
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而优泌林的上市,也预示着胰岛素开始加速进化了。
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