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拿前者来说，自从1889年冯梅林和闵科夫斯基的工作之后，科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰岛中分泌的那种能够降低血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病。我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前，“胰岛素”这个名字已经早早地被起好了。这从侧面说明，尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么。
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而后者就不一样了。要知道，当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只知道动物注射了胰岛素之后，血糖确实进入了肌肉和脂肪变成了糖原，肝脏细胞确实也减少了葡萄糖的生产。但是这些细胞怎么知道胰岛素的存在，这种功能又是哪里出了问题，压根一丁点线索都没有。实际上即便到了今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释，提出各种各样的假说呢。
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因此，为2型糖尿病患者对症下药，找出能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物，从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话，和古代术士巫师们的炼金术相差无几。
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没有比二甲双胍更能深刻地展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。
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直到今天，二甲双胍都是全世界治疗2型糖尿病的一线首选药物。
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它能够高效抑制肝脏生产葡萄糖，能够显著提高身体对胰岛素的敏感性，从而有效降低血糖。与此同时，长久以来二甲双胍还是唯一一种具有明确心血管保护作用的降糖药——这个纪录在2015年才被打破。全球有超过一亿人日常服用这种药物。而所有试图开发糖尿病新药的公司，都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。
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但是与此同时，过去一个世纪中二甲双胍的命运起伏，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明。
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首先这种药物的来历就非常可疑。在20世纪20年代——也就是胰岛素被发现的年代，美国牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压，甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而科学家们在仔细分析这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为——它能非常剧烈地降低血糖。（图4-16）
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有意思了。本来造福畜牧业的实用研究，居然找出了也许能治疗糖尿病的药物？
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于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然地失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？
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不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效，去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。（图4-17）
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图4-16 山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。它早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。正是从山羊豆中提纯出的山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门
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怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？
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图4-17 两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）
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然后呢？1922年胰岛素被用于治疗糖尿病，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了！在整整30年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的黄金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的2型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在完全被遗忘了！直到1957年，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少患者会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意儿难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！
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而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的！这个小分子能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，它也能让肝生产更少的葡萄糖；它甚至可能通过什么未知的途径来降低血糖。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。
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是的，人类已经可以发射飞行器访问49亿千米之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿摄氏度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠地堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知得像个中世纪的炼金术士！
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2.理性制药的新时代
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炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。
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再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆引出了山羊豆碱的提纯；山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。而在被遗忘30年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。
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而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗2型糖尿病。
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这样的故事固然引人入胜，却绝不能用来作为药物开发的常规路径。要是山羊没有乱啃这种青草，要是菲律宾医生没有病急乱投医地用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。