1700642040
1700642041
首先这种药物的来历就非常可疑。在20世纪20年代——也就是胰岛素被发现的年代，美国牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压，甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而科学家们在仔细分析这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为——它能非常剧烈地降低血糖。（图4-16）
1700642042
1700642043
有意思了。本来造福畜牧业的实用研究，居然找出了也许能治疗糖尿病的药物？
1700642044
1700642045
于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然地失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？
1700642046
1700642047
不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效，去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。（图4-17）
1700642048
1700642049
1700642050
1700642051
1700642052
图4-16 山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。它早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。正是从山羊豆中提纯出的山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门
1700642053
1700642054
怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？
1700642055
1700642056
1700642057
1700642058
1700642059
图4-17 两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）
1700642060
1700642061
然后呢？1922年胰岛素被用于治疗糖尿病，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了！在整整30年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的黄金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的2型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在完全被遗忘了！直到1957年，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少患者会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意儿难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！
1700642062
1700642063
而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的！这个小分子能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，它也能让肝生产更少的葡萄糖；它甚至可能通过什么未知的途径来降低血糖。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。
1700642064
1700642065
是的，人类已经可以发射飞行器访问49亿千米之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿摄氏度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠地堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知得像个中世纪的炼金术士！
1700642066
1700642067
2.理性制药的新时代
1700642068
1700642069
炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。
1700642070
1700642071
再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆引出了山羊豆碱的提纯；山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。而在被遗忘30年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。
1700642072
1700642073
而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗2型糖尿病。
1700642074
1700642075
这样的故事固然引人入胜，却绝不能用来作为药物开发的常规路径。要是山羊没有乱啃这种青草，要是菲律宾医生没有病急乱投医地用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。
1700642076
1700642077
在他们的努力下，现代制药工业开始慢慢拥有更多的“理性”成分。而下面故事的主角，正是这种理性探索的心血结晶。
1700642078
1700642079
新故事和二甲双胍的故事有个相似的、充满偶然性的开头。
1700642080
1700642081
1700642082
1700642083
1700642084
图4-18 恩斯特·史达林，英国科学家，激素的发现者和激素一词的发明人。一个很有趣的小插曲是，史达林和贝里斯的实验，最初是试图证明俄国科学家巴甫洛夫的一个猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神经所控制。不过史达林和贝里斯在实验中发现，切断神经并不能阻止胰腺消化液的分泌。没有就此放弃的他们因此转向分析究竟这背后是何种物质或刺激起作用，从而发现小肠产生了激素调节胰腺分泌
1700642085
1700642086
1902年，两位互为连襟的英国科学家威廉·贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特·史达林（Ernest Henry Starling）（图4-18）在研究消化系统功能的时候发现，狗的小肠能够分泌一种液体并进入血液循环，而这种液体能促进胰腺消化酶的分泌。他们的工作部分解释了消化系统的工作原理，也就是为什么帮助消化的胰腺分泌液，会恰好在饭后短时间内就进入小肠发挥功能。更重要的是，他们的观察提示了生物体内一种全新的调节机制：一个器官（小肠）能够分泌化学物质，影响相距甚远的其他器官（胰腺）的功能。两位科学家为这类物质起名“激素”（hormone），而1902年也标志着人体内分泌功能研究的起点。
1700642087
1700642088
不过至少从这个时候看，我们的故事和糖尿病还没有一丁点的关系。
1700642089