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图4-19 解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型。我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似地，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种特殊的三维构象，只能特异地识别某种分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能
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酶分子之匙李可/绘
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药物开发有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀。
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因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
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2003—2004年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构，从而让人们第一次清楚地看到了DPP-4这把锁的细节。人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷，这个口袋很深，可以恰到好处地把GLP-1的尾巴装进去，然后再咔嚓一声切掉。
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有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀（/alogliptin）。
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好了，故事就讲到这里。大家可以看到，糖尿病药物的发展，折射出现代药物开发的多张面孔。胰岛素的发现受到150年前胰腺切除导致糖尿病的偶然观察所启发，并最终于20世纪20年代被发现和应用于临床。其后蛋白质测序以及重组DNA技术的兴起，又把胰岛素的临床应用推进到新的高度，人们开始有意识地通过重组DNA技术改造胰岛素，以期实现对血糖的灵活和长期控制。
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在1型和2型糖尿病的区分被明确之后，人们在胰岛素的辉煌中没有忘记持续寻找专注于2型糖尿病治疗的药物。二甲双胍的发现来自于对有毒牧草的偶然研究，从发现到临床走过了半个多世纪的漫长岁月。而其他种类的糖尿病药物，特别是我们刚刚讲到的利拉鲁肽和阿格列汀，其发现建立在人们对肠泌素生理功能的长期研究的基础上，从而显得更加理性、更有目的性，也能够更快地推进到临床应用之中。
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而这显然不是一切的结束。
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尽管有着上百年不懈地研究，有着种类繁多的药物选择，我们还不得不承认，糖尿病仍然是一种可以控制和管理，但却无法治愈的慢性顽疾。尽管有药物的帮助，糖尿病患者的生活仍然需要接受严格控制，而慢性糖尿病引发的各种并发症（例如我们讲到过的糖尿病肾病和糖尿病眼底疾病）至今仍然是我们难以攻克的堡垒。
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雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。
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然而我们有理由乐观，因为也就是在此时此刻，同样有许许多多人类的英雄们在努力工作。他们的目标，也许是一种治疗疾病的灵丹妙药，也许是对一种疾病的更深理解，也有可能是一颗对客观世界纯粹的好奇心。但是他们的工作，将帮助我们走向人类健康的新地平线。
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3.新地平线
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我们已经讲了很多胰岛素的传奇故事。到今天，胰岛素仍然是1型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的2型糖尿病患者的首选。而胰岛素注射治疗的问题也是显而易见的。在正常人体内，胰岛素的合成和分泌受到血糖水平的调节，因此能够及时和灵敏地随血糖水平起伏，从而把血糖控制在合理范围内的。
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胰岛素药物的化学结构和降血糖功能虽然和人体胰岛素别无二致，但是直接通过注射器进入体内的胰岛素却无论如何不可能感知和响应血糖水平的细微变化。也正因为这个原因，胰岛素注射是一件挺有“技术含量”的工作，患者需要相当小心地监测血糖变化，注意用餐的节奏和食物的构成，并相应地注射不同剂量和类型（长效、常规、短效等）的胰岛素。如果稍有错漏后果也许会相当严重。
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因此一个显而易见的更优选择是，在1型糖尿病的患者体内偷梁换柱，换一个功能完好的胰腺，让身体器官，而不是注射器和针头，去控制胰岛素的水平。
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这样的思路倒并非天方夜谭。实际上早在1966年，医生们就成功实施了第一例异体胰腺移植，将器官捐献者的胰腺移植到一位28岁的女性体内。这位女性患有严重的糖尿病和并发症，但手术后仅仅数小时，她的血糖水平就显著地下降了。
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在此之后，医生们也逐渐发展了活体胰腺移植的技术：将活体捐献者的一部分胰腺移植到患者体内，这样就可以摆脱对去世者器官捐献的依赖。而在21世纪初，医生们还更进一步地发明了胰岛移植的技术，只需要将捐献者的胰岛细胞通过肝脏门静脉输入并定位于肝脏，甚至直接输入胰腺，就可以部分地恢复胰岛素分泌的功能，这样的手术自然是比移植完整胰腺要简单得多了。（图4-20）
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图4-20 进行中的胰腺移植。图中显示的是从尸体中取出、经过体外血管再造、将要被植入患者体内的完整胰腺。经过几十年的技术发展，胰腺移植已经是非常成熟的手术操作了，每年有数以千计的患者接受胰腺移植（来自尸体捐献者）或部分胰腺移植（来自活体捐献者）
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这几类“移植”胰腺的手术在过去的半个世纪，已经成功挽救了上万名严重糖尿病患者的生命。但是胰腺“移植”的努力最终会撞上一面叫做“异体排斥”的墙。简单来说，我们身体里的免疫系统的主要功能就是区分“自己”和“异己”，随后攻击“异己”保护自身。