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病毒利用逆转录酶,将自己的RNA以DNA形式复制出来后,仍需要将这个DNA藏在人体DNA里。它会利用另一种酶——整合酶,将新生成的DNA嵌入人类的遗传物质里。整合酶会切进我们的DNA里,将染色体剪断,接上新生成的病毒DNA。这是一个不可逆的步骤;一旦这个步骤完成,病毒就会永远存在于我们的染色体里。
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被入侵的细胞会依照病毒的指示,生产出又长又难以控制的链,将病毒酶(逆转录酶、整合酶、蛋白酶)结合在一起。这些蛋白质必须像做一盘沙拉一样,剁碎、拌匀,才能产生出一个病毒。病毒会利用蛋白酶来做到这一点。若是少了蛋白酶,病毒即使具备所有基本材料,也无法感染。蛋白酶将蛋白质剁碎后,病毒就会进行最后的组合,把单链RNA、病毒酶,与核心蛋白质组成壳体,亦即一个蛋白质外壳,里面包含病毒所需的一切,只差病毒包膜。这最后一块拼图,是病毒在离开人类细胞时拿到的。包膜(包住病毒的蛋白质)一部分是病毒,另一部分是人类细胞。由于病毒有这样的外衣,它便能再去感染其他细胞。病毒的生命周期如图4.1所示,一个成熟的病毒颗粒诞生了。
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我们实在很难想象HIV有多小。这个微小的入侵者只有四百万分之一英寸,大小是细菌的二十分之一,更只有它所入侵的T细胞的十七分之一,也只有人类头发的千分之一那么细小。不过,它留下的痕迹巨大无比,每天可以自我复制好几十亿次。入侵浪潮会让人类的免疫系统完全负荷不起,最后会让病毒赖以维生的细胞大量死亡。对病毒来说,杀死我们体内的细胞,不是明智之举。不幸的是,病毒在杀死我们用来自保的细胞的同时,也把我们杀死了。
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逆转录病毒已经在我们体内存活了数百万年。它们曾留下有如考古遗迹般的线索:我们的基因组中,藏有病毒的DNA片段,是无法抹除干净的。古代病毒入侵我们的染色体时,会留下碎片,可说是感染性疾病的历史记录。这甚至不单单是历史记录而已,更是我们基因密码的一部分,影响了我们整个物种的发展。逆转录病毒有可能具备这般影响力。其他病毒(如西班牙流感和黄热病病毒)可能会让数百万人丧命,但只有屈指可数的病毒能够进犯到我们身为人类的本质。
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图4.1 HIV怎么入侵细胞
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病毒首先与T细胞接触,将它的酶和RNA释放到T细胞里面。逆转录酶把病毒RNA转录成DNA。接着到达细胞核,整合酶在那里将病毒DNA藏在人类DNA里面。再由细胞将病毒DNA转录成为RNA。我们的细胞会根据HIV的指示,产生病毒的蛋白质。蛋白酶将这些蛋白质组合成一个病毒。病毒在离开细胞的时候,会从人类的细胞膜中取得蛋白质,让它有能打开更多T细胞的钥匙。
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* 指挥免疫系统的T细胞称为“辅助性T细胞”,作者为了避免读者混淆,直接称之为“指挥T细胞”。——编注
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我们以为逆转录病毒是身份不明的魔鬼,会摧毁生命。不过,不是所有的逆转录病毒都会伤害宿主。那么,会造成伤害的逆转录病毒,跟无害的逆转录病毒之间,到底有什么差别?答案似乎在演化。有两种与HIV高度相似的逆转录病毒,就能与它们的宿主和平共存:猴免疫缺陷病毒(SIV)和猫免疫缺陷病毒(FIV)。美洲狮若感染FIV(这个病毒与美洲狮共存的时间相当悠久)并不会生病,但只要病毒传染给家猫(病毒与家猫的演化史相较之下短了许多),就会造成类似艾滋病的症状。猴子也有类似的情形:有些物种(如非洲绿猴)就跟它们的SIV相安无事,即使体内有病毒也不会有什么症状。这些猴很可能与它们的SIV共存了好几百万年;这样的时间够让动物和病毒找到恰好的平衡。有一种扩散到人类的SIV可以拿来对照HIV。HIV与人类相处的时间相对较短,只有大约100年。我们认知到HIV存在的时间则更短,只有大约30年。如果我们可以等上100万年,也许就能跟HIV达成和解。驱动病毒的生物力量,会让病毒不断自我复制;因此,如果病毒想要一直复制下去,最好的方式就是让我们存活、繁衍下去,就跟非洲绿猴一样。这相当讽刺:HIV若要变成一个成功的病毒,就必须让我们活下去。
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HIV不是一种一成不变的病毒。它会在我们体内大量繁殖,但在分子之间会有遗传变异。当病毒RNA产生DNA时,其结果会充斥错误,但这也让病毒在适应和突变方面具有明显优势。病毒作为大量涌进体内的外物,正由于它不擅长准确自我复制的特性,使得它生存的能力更强。这就是为什么HIV的抗药性那么强:就算有药物可以有效攻击病毒的一个部分,但在这股涌入的病毒潮中,可能就有那么一个变体可以躲过药物的攻击。这个变体会开始自我复制,直到它胜过药效为止。HIV就是因为有这个特点,使得我们难以发展出可以有效对抗的药物,也是抗病毒药物不断推陈出新的原因。
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一个人感染了HIV,若是不接受治疗,几乎一定会进展为AIDS。HIV会消耗免疫系统,杀死体内的免疫细胞,特别是T细胞。少了这些指挥免疫系统的T细胞,我们就会被平常不会造成伤害的疾病击倒。每个人进展的速度不一;有些人可能要好几十年,有些人却只需要几周的时间。平均而言,一位未接受治疗的人要花10年才会从HIV感染进展为AIDS。因此,AIDS的定义有两种:指挥细胞的丧失(每微升的血液里少于200个;一般每微升的血液里会有500个到1000个),或是患者罹患能界定AIDS的特定疾病。界定AIDS的疾病在健康人里一般很少见,但在罹患AIDS的人中却相当常见;这些疾病包括一种细菌肺炎,以及一种由疱疹引起、会在全身造成伤口的肿瘤。这种疾病若是发生,就代表免疫系统已经溃灭,身体全然失去防卫能力。在临床定义之外,AIDS会在人体内造成极大的损伤,典型的症状包括身体疲惫不堪,以及消瘦症候群。罹患AIDS的人看起来像癌症患者,会两颊凹陷、体形消瘦。就算患者躲过一死,疾病带来的异样眼光仍难以消除。
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逆转录酶发现于20世纪70年代,颠覆了科学家自认为对DNA已知的一切知识。这项发现来自两个独立团队:一个是威斯康星大学麦迪逊分校的基因学家霍华德·马丁·特明和他的博士后研究员水谷哲;另一个是麻省理工学院的年轻生物学家戴维·巴尔的摩。在HIV被发现的15年前,巴尔的摩在研究劳氏肉瘤病毒(一种较少人知道的逆转录病毒)时,发现了这种独特的酶,这是一件改写病毒学的大事。这项开创性的研究,让特明和巴尔的摩在5年后共同获得了诺贝尔奖。对巴尔的摩而言,这只是他一生研究逆转录病毒的开端而已。对分子生物学家来说,逆转录的发现是一个转折点;另外,虽然当时没有人能预料到,但这也是HIV治疗的转折点。正因为这项发现,HIV[一开始的名称是人类嗜T细胞淋巴性病毒Ⅲ型(HTLV-III)]这种新病毒在13年后被发现时,已经有人在开发抑制剂,来抑制HIV必需的一种酶。不过,通向有效药物之路会相当崎岖难行。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 5 从抗癌战役中借来的武器
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1936年,刚开始有人怀疑癌症可能是环境因素造成的。烟草、辐射、激素和石棉被视为可能造成癌症的因子,只是这一切都没有得到确认。有些研究人员认为,若非第二次世界大战需要大量科学家的投入,可能就会有人对这些早期发现采取行动。虽然如今我们无法确知是否真会如此,但我们面对癌症的方式可能会更加协调、更加理性。
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到了20世纪四五十年代,我们饱受大量癌症确诊之苦,每年确诊罹患癌症的人数高达20万。我们为了让自己的言行得体,于是将这种疾病蒙上了一层神秘色彩。花在研究癌症上的经费少之又少。事实上,美国国家广播公司(NBC)甚至禁止节目中出现“癌症”一词。
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正如HIV造成的异样眼光一般,癌症既无法理解,又让人蒙羞。癌症被形容为“文明病”,归咎于现代生活,甚至被视为一种惩罚。患者会隐匿自己的病情,不敢公开谈论他们的命运。无法根治的疾病会暴露出我们的弱点,引发人们的恐慌,让人指指点点,还会在社会中激发出最让人厌恶的本能。与此同时,它们也会导致一些人做出激进、疯狂的选择。纽约市社交名媛玛丽·拉斯克身上就发生了这种事。
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玛丽有美貌,有魅力,又有钱,生来便命运非凡。她出生在威斯康星州的上流家庭,20世纪20年代童年时饱受各种疾病之苦,从痢疾到一再出现的耳痛。有些疾病如今用简单的抗生素就能治疗,但那时这些让玛丽孤独又无助。
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