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布罗德尔的思绪马上就跳到下一步。一定要有方法辨认出病毒,但是如何寻找治疗方式呢?他们能如何运用科学,筛选出适合的药物?这项工程只有一个地方有办法进行:国家癌症研究所。他回忆道:“很明显的是,我们需要一个习惯发掘新药,又愿意操作活生生的艾滋病病毒的专门实验室。美国国家卫生研究院底下的机构中,唯一一个向来将焦点放在新药的机构,就是癌症机构。”
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在巴里的催促下,宝来威康公司的一个小团队在1982年就开始拿各种抗病毒药物来试验。到了1984年发现AIDS是由逆转录病毒造成的之后,原本只是摸黑、随机的试验大大地改变了。突然间,科学家就能操纵逆转录病毒已知的生物特性。
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宝来威康团队认为,针对逆转录病毒最显而易见的方式,就是对所有逆转录病毒都必须进行的独特细胞程序下手,亦即逆转录这一步骤。逆转录病毒一开始只是一条条单链RNA,非要侵占体内细胞的机制不可。由于它们本身没有细胞,它们必须利用我们的,因此会很有技巧地将自己安插进我们的DNA里。宝来威康团队认为,这个过程最容易干扰。团队里大多数人专注在利用已知、企业架上既有的抗病毒药物,可是有位女性有个疯狂的想法。
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珍妮特·赖德奥特是一位在北卡罗来纳州宝来威康团队里工作的有机化学家,对抗菌药物有浓厚兴趣;当时她刚刚从密歇根癌症基金会的仓库里拿出一种老药。当时是20世纪80年代初期,她很好奇这些60年代开发的药物,有没有可能再用来对抗细菌。其中一种药物对细菌特别管用,就是AZT。赖德奥特花了几年时间了解AZT,对这种药物的独特特性感到着迷。当团队的焦点从细菌变成HIV时,她没有忘记这种会攻击细胞的奇特药物。她看着宝来威康团队的抗病毒药物一个接着一个失败,对AZT的好奇也与日俱增。
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一如霍维茨不想随机用各种化合物来对抗癌症那样,赖德奥特认为寻找AIDS药物也需要有一套理性的方法。由于熟知AZT背后的机制,她能看到更广的层面。这种药物的作用原理相当有道理:病毒会创造DNA,用来将自己插入宿主细胞,只要将这个不断增长的DNA链中断,就能控制住病毒。当然,赖德奥特也知道许多药物明明可能有效,却还是会失败。要知道AZT有没有效,唯一一个方式就是拿真正的HIV来测试,而不是其他类似的逆转录病毒。制药公司发现他们需要合作对象,但他们根本没有安全的方式,来抑制这种致命的病毒。
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命运往往无法预料:正当宝来威康开始寻找合作对象时,国家癌症研究所的塞缪尔·布罗德尔和杜克大学的达尼·博洛涅西找上门来。布罗德尔开发出一套相当令人振奋的方式,来筛选HIV药物。他在其他公司遭受到挫败后,苦于寻找一个有大量潜在药物的公司,可以用来筛选。另外,他也想找到一个愿意投入相当可观的经费(当时,让新药上市的平均费用是4亿美元)让有潜力的药物进行临床试验的公司。
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当国家癌症研究所的HIV团队与宝来威康团队碰面时,看起来有如天作之合。多年后,当专利变得更值钱时,两方也将陷入一场恶劣的角力战。不过,至少在此时万事俱备,第一种AIDS药物AZT于焉诞生。霍维茨的失败,过了20年后却以戏剧性又出乎意料的方式转向成功。
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AZT瞄准的,是数以千计、濒死的AIDS患者。“试验就是治疗,”AIDS维权人士这样要求;他们苦于寻找治疗方法,任何疗法都好。临床试验应注重安全的顾虑,此时退居次要地位。AZT的设计者认为,如果这些患者免不了一死,至少能让他们死去的时候抱有一丝希望。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 6 站出来的日子
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AZT不只是一种药物,它更是幻灭文化的标志。现在,1980年以后出生的人大多赞成同性婚姻,1/3的成年同性恋者公开在军队服役,职业运动员出柜,这些都不算什么新闻。在这样的情形下,我们很难想象,在20世纪80年代(甚至到了90年代),性向带来的偏见有多大,这样的偏见又多么有影响力。90年代中期,亦即布朗和哈恩诊断出感染HIV时,纽约市正上演一出摇滚音乐剧。《吉屋出租》是经典歌剧《波希米亚人》的现代改编版,探讨在AIDS阴影下,80年代纽约市年轻艺术家的生活。AZT在音乐剧中扮演了自己的角色:这种药物迫使服用者随身携带闹铃,好让他们准时服药。也许更重要的一点是,AZT在剧中的效果只是让大家聚在一起,而不是治疗病毒。
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AZT仍旧是一种强大的文化力量,象征着黑暗的历史。当这种药物进入公众领域时,许多科学家相信大家会热烈欢迎它的到来:总算有药可以治疗HIV了。但这种事并未发生。
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发明、检测和支持AZT的都是美国政府,因此该药物的完整专利却由一家私人公司所持有,这看起来似乎是一件怪事。药物相关的权利操纵在一家公司手上,从这点就可以看出美国联邦政府有多么无奈:政府在开发AIDS药物时几乎没有合作伙伴,也没有立足点来争取专利权。面对这种传染病的流行不断扩大,而没什么公司愿意投注资源来开发能应对的药物,美国食品药品管理局(FDA)自认有责任以史无前例的速度核准药物,即使早期临床试验中有迹象显示这种药有剧毒,也一样加速核准。
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AZT的首次临床试验,既成功又处处充满问题。在1986年的2月至6月,282位HIV携带者被指示服用AZT或安慰剂。服用AZT的人死亡率显著下降,而且幅度之大,让管理机构无法找到正当理由扣住AZT。因此,美国食品药品管理局迅速换掉安慰剂,改用真正的药物。不是所有的人都因此受惠;有些服用药物的人没有因此变好。这是因为这种药物只会阻挡病毒生命周期里的一个步骤。对某些病毒而言,这代表了抗药性会迅速产生。病毒突变的速度很快,因而发展出一种酶,能够辨别真正的生命积木与AZT这种假核苷酸。病毒的遗传物质与后续的突变率会因人而异,因此有些人会比其他人更快出现抗药性。如今,我们有办法以多种药物应付这个问题,每一种药物分别针对病毒与其生命周期的不同部分;但在20世纪80年代晚期,就只有这么一种药物可以用。
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研究人员在为美国食品药品管理局核准程序评估AZT效用的同时,也在检测药物的毒性。由于这种药物的开发是用来对抗癌症的,而且从未在人体上使用过,因此很难找到刚刚好的剂量,让药效最大化,毒性又不至于太强。由于AIDS会危及人的生命,大部分研究人员认为,患者若能免除一死,受到一些毒性的侵害也是值得的。因此,20世纪80年代晚期,AZT合作团队里检测毒性的研究人员,只报告了他们的研究结果,并给予一些大致的方针——他们无法建议标准剂量。开药的医生要看患者对药物的忍受程度,依照每个人的情况上下调整剂量。
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打从第一次AZT人体试验起,就很明显看得出这种药物有很严重的副作用。服用AZT的患者会出现血红蛋白(即血液中载送氧气的分子)不断上升的情况,同时血小板(帮助血液凝固的物质)数量会大幅下降。服用AZT的患者中,有31%需要红细胞输血治疗,服用安慰剂的则只有11%的人需要。更让人担忧的事情是,有证据显示这种药物会抑制骨髓功能。骨髓中有珍贵的干细胞,最后会发展成血液中的红细胞受到抑制,使得新生成的红细胞突然间短缺。骨髓功能抑制是化疗常见的副作用,会使人头痛、晕眩和疲倦。AZT成了HIV的一种化疗方式。虽然如此,在AZT进入量产阶段时,药物毒性的忧虑大多被视而不见。研究的结果于1987年发表在《新英格兰医学期刊》上,此时已经是美国食品药品管理局核准AZT后4个月了。如布罗德尔所说:“要在AZT的安全性和效用上达成共识,是不可能的事情。”毕竟,有人不断死去、需要治疗,在药物上市以前,实在没有时间进行扩大的安全性和剂量试验。
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如果AZT的副作用还不够糟,还有比这更糟的事情:价格。这种药所费不赀,每年需要1万美元。如今看到这个价钱可能不会觉得多么贵,可AZT是史上最贵的处方药物。比起药物的副作用,这令HIV携带者族群更加愤怒。大家很难相信,一种在20世纪60年代由任职于大学里的科学家开发,又经由政府机构筛选过后的药物,竟然会这么昂贵。分析师会说,高昂的药价是必需的,由于开发药物是一件昂贵又危险的事业,这样才能让制药公司愿意承担风险,以及促进创新。总是会有些看似潜力无穷的药物需要投入大量资金,最后却以失败收场。有些药物甚至会杀人。不过,跟其他公司开发的药物比起来,宝来威康公司在这种药物的开发上却没有投入多少。
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AZT的价格撼动了同性恋和HIV携带者群体,而且震撼的幅度前所未有。AZT引起的抗争背后,除了不公平的售价,以及迫切需要的人拿不到药物以外,还有别的因素——这些抗议也代表着一个被忽视的群体的愤慨。HIV没什么报纸想报道,没什么政客想谈,更有许多医生拒绝治疗。数千人在纽约市、首都华盛顿,以及位于加州柏林格姆的宝来威康公司美国总部前游行示威。
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到了1989年9月,抗议行动的势头更加强劲。7位抗议人士偷偷溜进纽约证券交易所,将自己拴在贵宾室阳台上,展开了一面旗帜,上面写着“卖掉宝来威康”。抗议人士的行动无止无息。
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即使发动抗议的是一些仅凭热血但却没经验的人,但这些抗争还是非常成功。就在证券交易所抗议的几天之后,宝来威康将AZT的售价降了数千美元。虽然药物的价格还是高得可笑,但这些艾滋社运的初生之犊证明了他们的力量。改变的感觉让人痴迷。AZT引发的抗议,促成了今日许多HIV权益团体的形成。1987年时,ACT UP组织成立,致力于抗议AZT纠缠不清的历史情结,以及政府在其中所扮演的角色。如今ACT UP依然是HIV感染者的重要权益团体。
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抗议行动不只让HIV药物更容易取得,还让各地的患者权益团体看到了抗议的力量。这些抗议让患者的期待改变了。患者不再只愿意空等药物核准使用;如今,他们会要求参与药物的临床试验。患者现在知道,只要有组织、有热血,就能让政府投入资金来研究被忽视的疾病。
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现在在晚期临床试验中,常见扩大和人道使用的机制。有些像重症联合免疫缺陷(SCID)等极少数人罹患的疾病,会有大量研究资金挹注其上。这种程度的支持是通过基层患者权益团体得到的,这些团体跟更早的AIDS权益团体一样,能运用成员的热情和组织能力,让新疗法上市。
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AZT的专利在1995年失效,现在任何人都可以制造或贩卖这种药物。这种能瞒过DNA的聪明药物带来了巨大的收益,但原本的发明者霍维茨却从来没分得一毛钱。1992年时,宝来威康(现今的葛兰素史克)的报告指出,这种药物的销售额达到4亿美元。现在依然有人使用AZT,通常是用来保护婴儿的第一线药物,让他们不会从母亲那里感染HIV。当AZT与其他抗病毒药物并用、使用的剂量又比20世纪80年代晚期小许多时,这种药物能有效抵抗HIV。
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对研究人员来说,AZT代表治疗HIV战役的第一场胜仗,打败了布罗德尔所称的“治疗虚无主义”。这表示,这种药物做到了许多科学家认为不可能的事情:我们可以治疗逆转录病毒。在那个年代,任何能成功治疗病毒感染的方法都是创新之举。AZT的开创性研究,正是今日所有HIV药物的基础。共同发现HIV会造成AIDS的美国科学家加洛,认为AZT为我们治疗AIDS的方式打开了一道新的“机会之窗”。他说,这种药物使得他在寻找新的药物目标时,会把焦点放在人类细胞及其运作机制上。同理,布罗德尔认为AZT的到来改变了当时盛行的“除了完全治愈,一切免谈”心态。大家都想要完整的果实,但AZT的到来是整颗果实的第一瓣。许多科学家会引述伏尔泰的名言:“完美是优秀的敌人。”我们今天所拥有的针对病毒酶和细胞之间相互作用的药物就是这种新思维的产物。开始这一切的药物,就是AZT。
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