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沃克接到利西耶维兹的电话时,他吓住了。这正是他一直以来等待的案例。他相信及早且高强度的治疗会是答案,这是一条通往消灭病毒的路。他不过是在等待一个适合的临床案例来支持他的理论,并替新的临床试验铺路。HIV研究者几乎不使用“治愈”这个词,它的含意如此重大,随意乱用会显得很鲁莽。但是要如何形容哈恩的经历呢?他感染了HIV,接受了及早且高强度的治疗,然后再也不用接受治疗了。无论从哪点来看,他体内的病毒都已经清除了。跟利西耶维兹讨论后,沃克寄了十几封信给朋友和合作伙伴。这个展现HIV疗法力量的全新案例让他兴奋无比,他迫不及待地想要拿到从柏林直送的、哈恩的突击T细胞。
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当时,没有一家公司愿意冒着运送HIV阳性样本的风险,于是沃克派了一个人亲自飞去柏林取回珍贵的细胞。他派的是艾丽西娅·皮乔卡-特罗查,一位自愿花费他毕生研究职涯待在沃克身旁工作,并且有条不紊地管理实验室的技师。皮乔卡-特罗查将细胞带回了波士顿,并着手实验。沃克开发这套实验时,皮乔卡-特罗查还在受训中。实验叫作酶联免疫斑点测定(ELISPOT)。酶联免疫斑点测定与ELISA一样,是用来检测免疫系统辨别HIV、制造对抗病毒的抗体的能力。这个实验不是要寻找抗体,而是检测突击T细胞辨识和杀死特定HIV片段的能力。透明的96孔板被微小的HIV片段填满,这些片段是从病毒各个部位提取而来的。他将哈恩的突击T细胞以不同浓度加到每个凹槽里。当突击T细胞和gag基因(病毒的一个关键结构组成,让病毒内部维持完整)的一部分接触时,突击T细胞会展开行动。细胞会释放出干扰素-γ(IFN-γ),这是一种称为细胞因子的小型蛋白质。这种微小的蛋白质能够和其他细胞交流,而且它是一种有效的抗病毒剂。干扰素-γ能够明确地辨识出病毒的双链RNA,然后吸收所有杀死受感染细胞所需的分子和途径。当哈恩的细胞因应特定的病毒片段而释放干扰素-γ时,它会和ELISPOT板上的二级抗体结合,将释放细胞因子的细胞变成蓝紫色。这些特定的凹槽变成了圆点爆炸的模样,紫色圆点数量的多寡显示HIV驱动免疫反应的强度。然后皮乔卡-特罗查将孔板放到一个能查看每个凹槽并计算紫色圆点数量的读取机器下面。针对HIV那些称为gag基因的部位,有超过2000个细胞释出干扰素-γ。这是细胞对病毒壮观且强力的反应。
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最终,耶森替他这位犹如奇迹般的病人给出了解释。哈恩的突击T细胞能够发动一种异于寻常的有力攻击。哈恩为什么可以携带病毒,但病毒无法驻足他体内的情况总算变得合理了。他的免疫系统可以控制病毒。沃克为这个消息感到兴奋,这位患者接受及早治疗,而他现在的免疫系统看起来就和沃克那些非凡控制者的免疫系统一样。他向利西耶维兹谈到这些数据时,不太确定该怎么称呼这位柏林病人。为了保护哈恩的隐私,沃克不曾知道哈恩的名字。最后,沃克决定要继续用“柏林病人”这个称呼,这是一个会跟随着科学家,一路渗透到科学界、HIV权益团体,最终到达媒体的名字。
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我们必须注意的是,ELISPOT就像大多数的试验一样,是不完美的。想要在仅能容纳比1/10茶匙还少的液体凹槽内,复制犹如人类免疫系统一样精密的相似物是不可能的事情。你会发现描述试验时没有一处提到一个重要角色:指挥T细胞。而我们也无法确定干扰素-γ对HIV的免疫反应有多重要。但是,尽管有这些保留,ELISPOT仍然是检测患者对病毒的免疫反应强度最有效和常用的一种方法。这个试验很清楚地显示出,哈恩的突击T细胞对HIV感染的辨识与反应能力与大多数人并不一样。
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准备了令人雀跃的个案研究、有力的数据,以及全明星阵容的HIV研究学者,耶森开始筹备论文。他收集了来自多位合作者的数据,以及自己治疗哈恩的数据。他写了一篇小论文,把它寄给了利西耶维兹,并认定自己会是第一作者。他的认知相当合理,毕竟哈恩是他的病人,他是决定要将这个受安德鲁启发而发展出来的实验性疗法进行试验的人。他整理数据,并写了这篇文章。
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在科学界,作者身份是珍贵的荣耀。论文的第一作者通常是对研究贡献最多的人。第一作者基本上是整个计划的发起人,他设计实验,并执行实验。第一作者孕育计划就像孕育婴儿一样,将一开始的构想变成真实的整套实验,然后是整组分析好的数据,最后发表成论文,供全世界的科学家和记者阅读。末位作者,或是资深作者,基本上是赞助计划的人。资深作者通常协助诠释实验结果并校订论文。列在第一作者和资深作者之间的则是每一个为计划工作的人:技术人员、研究生与共同研究人员。即使是名字也有阶级,由功劳最多到最少依次排列,但有个特殊位置,是保留给“倒数第二位”作者的。在一篇论文中他的角色就像资深作者一样。这些角色可以更动:有时候第一作者和资深作者做得多,有时候较少。无论如何,阶级很重要。一位科学家拥有多少第一作者或资深作者的头衔将决定他获取教职、得到终身职位,以及资助的能力。
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每个人都想当第一作者。这篇论文的情况也不例外。因为这篇论文是交给《新英格兰医学期刊》发表的,竞争尤为激烈。当第一作者已经很了不起了,若是能在这么重要的期刊中担任第一作者更是个难得的机会。很快,魔爪就伸了出来。每个人都渴望第一作者的头衔:利西耶维兹、沃克,当然还有耶森。回忆起争夺作者身份的战争,利西耶维兹说它“令人伤心”。那时她认为自己应当是第一作者。她统筹共同研究人员,让大家了解哈恩的身体里发生了什么。起初也是她让耶森测试羟基脲。沃克对论文上的作者身份也感到不满,虽然他关于谈判的记忆有限。
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最终,耶森被踢出第一作者的位置,这个位置给了利西耶维兹,耶森则被推到第四位。对于开始一项冒险试验、招募病人,进行最关键试验,并撰写论文的科学家来说,这是一个出乎意料的位置。一些参与整个过程的人认为将耶森摆在论文的第四作者非常不公平。导致他被放在这个位置的一个可能原因是,耶森原本是位医生,而不是科学家。正因为如此,相较于其他参与的科学家,主张作者身份对耶森而言比较没那么重要。毕竟耶森的薪水来自病人和保险,而不是珍贵的资助金。
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作者身份确定了,哈恩的故事于1999年5月在《新英格兰医学期刊》上发表。论文的第一行写着“一位将以‘柏林病人’闻名的病人,在感染急性HIV之后很快地接受治疗”。随着这些字句,柏林病人的故事传播开来,蔓延到全世界的研究实验室,并点燃了许多和病毒共存的人的想象。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 20 无法振奋人心的康复
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2008年,布朗起死回生。当他的医生、朋友,还有家人,每个人都觉得他会死的时候,他却开始康复了。他原本是棵整日卧床的“植物”,现在他想出去走走。医生修复了他撕裂的脑黏膜后,他慢慢地恢复了正常的活动力。几周内,他就从濒死状态回到康复中心。在那里,他还是一个人,没有朋友。他凭着模糊的视力和虚弱的双腿,在医院周围游荡。在附近,他发现一家他喜爱的意大利餐厅,常常独自在那里用餐。他的正常生活慢慢拼凑了起来。卢卡斯因为他的康复而大大松了口气,他常常带着他的新男友来看布朗。
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日子就这样继续下去。布朗什么都不记得,脑袋一片空白。他没有工作,未来似乎也不会有。他庆幸自己住在德国,因为德国26.7%的国内生产总值是直接导向公共福利系统的。与美国(15.9%的国内生产总值导向社会福利计划)相比,这是世界上最合理的公共福利系统之一。布朗靠着德国政府提供的微薄月津贴和免费医疗照护活了下来。
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许特尔准备向其他科学家展示布朗的数据。过去一年,从布朗第一次移植手术开始,许特尔已经组建了一个共同研究团队,每个人都想要分析布朗的细胞。他们表现得很团结,医院的各个部门都为了这位独一无二的病人献出他们的时间和资源。他们对藏在布朗细胞内的病毒进行了测序,并测量布朗体内产生的HIV特异性抗体。
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在这紧凑的一年里,许特尔一步步实现了他对布朗的期盼。每次回诊带来的都是同样的消息:检测不到病毒,而且CD4 T细胞数量稳定上升。这真是太好了。但是,一路上仍有些崎岖。第一次移植手术5个月后,布朗接受直肠活检时,许特尔最害怕的事情发生了。他们在活检所收集到的一撮撮细胞里,发现了表现CCR5的巨噬细胞,这与他们在血液里发现的恰好相反,布朗的血液里100%的细胞都是CCR5阴性,并且对HIV有抵抗力。这是一个凶兆,代表治疗方法无效,他们没能用抗HIV捐赠者的Delta32突变细胞来置换所有布朗表现CCR5的细胞。更糟的是,这些细胞都在肠道里,肠道是孕育HIV的温床。许特尔再一次感到气馁。说来也怪,在同一撮活检细胞里的CD4 T细胞为CCR5阴性。
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接着是更糟的消息。布朗肠道的深度测序分析显示有利用CXCR4复制的病毒存在。灾难来了。感染性疾病专家曾告诉许特尔这种情况可能发生,HIV会绕过阻挡CCR5的门锁,然后用另一个受体,也就是CXCR4取代CCR5。许特尔耐心地等待,他一心认为利用CXCR4的病毒会取而代之,甚至变得比原本的病毒还要强。
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虽然许特尔等了很久,但病毒没有回来,新的利用CXCR4的病毒也没有取而代之。这完全不合理。难道布朗的身体能自己控制病毒了吗?布朗身体其他地方的细胞一直维持着阴性,也检测不到病毒,而且在第一次干细胞移植手术之前数量几乎是零的CD4 T细胞,也开始增长,渐渐攀升到了如从未感染过HIV的人那样正常、健康的程度。毫无疑问,布朗现在可以控制曾经潜伏数十年之久、日渐加剧的病毒感染。许特尔冒险的、非传统的实验成功了。
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许特尔在一场小型的血液学家会议上报告了他的数据。他的数据没得到任何响应。许特尔不意外,他知道会这样。他知道像他这样的血液学者不会对布朗的案例感兴趣。他必须将数据带给感染科医生和HIV研究人员。他知道这些人不会如此轻视他的数据。他兴奋地提出申请,想要在逆转录病毒和机会性感染大会(CROI,HIV研究人员所有盛大会议中的一场)上发表演讲。他知道这位特别的病人会吸引那些对新疗法感兴趣的人的目光。
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同时,许特尔决定将他的发现详细地写下来。他整合数据,并完成了原稿。就像耶森的论文一样,一场作者身份的争夺战接踵而来。移植科主任埃克哈德·蒂尔虽然很晚才加入研究,却得到了资深作者的位置。他取代了原本被认为应该是资深作者的沃尔夫·霍夫曼。论文以写着“霍夫曼医生和蒂尔医生对此文有同等贡献”作为补偿。战争并没有就此结束。这是柏林夏里特医学院附属医院在《新英格兰医学期刊》上首次发表论文,能在这么有名的期刊发表论文让每个人都变得有点疯狂。整间医院的医生都突然冒了出来,要求在论文上署名。有位不喜欢许特尔的医生还质疑许特尔的第一作者资格。当这位同事的质疑没有得逞时,他甚至威胁要将许特尔的名字从原稿上移除。
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在这一切疯狂之中,许特尔投出了他的论文。这是一段激动人心的时刻,因为这是他第一次写研究论文。这不仅是他深感骄傲的作品,而且还投稿到了该领域的顶尖期刊。当他收到评审的评论时,他更兴奋了。学术文章一定是通过了第一阶段的核准,才会进入同行评议。文章会交给该领域的其他专家,他们会匿名指出论文的优点和缺点,然后推荐或拒绝期刊刊登这篇文章。虽然评审团展现出明显的兴趣,但最终还是要由期刊的编辑来决定。
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许特尔不知道的是,他进入整个审核程序时,其实是缺手缺脚的。耶森那篇关于第一位柏林病人的论文可以这么快被审核通过,其中一个原因是他的合著者。评审团喜欢看见他们认得的名字,这让他们信任正在审定的数据。许特尔在HIV领域没有任何成果,也没有该领域的合著者,他只是个外来者。而且,他的数据很具煽动性,因为之前从没有过像这样的案例。谈到数据的说服力,评审的评论很正面,但没给编辑留下深刻印象。许特尔没有HIV研究领域的背景,编辑认为他不能发表一篇无名小卒写的文章,对期刊来说太冒险了。
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许特尔决定以短篇论文的形式重新投稿。这样的方式能降低期刊的信誉风险。因为短篇论文的责任完全在发表人身上,而不是出版者。对科学期刊来说,短篇论文不是草草记下的通联记录,它们本身就是经过高度琢磨、同行评议后的文章。它们有很高的威望。让许特尔很沮丧的是,编辑也拒绝了他的短篇论文。
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就在许特尔被拒绝之际,逆转录病毒和机会性感染大会的主办人告诉他,他没机会发表演讲。取而代之的是他可以用海报的形式呈现他的数据。这又是一次打击,因为虽然研讨会的海报发表场次有其价值,但不像发表演讲那样具有影响力。这显现了HIV研究领域多么不重视布朗的案例。许特尔感到难以理解。他已经证明,通过移植抗HIV捐赠者的干细胞,能让布朗体内的细胞变成精实出色的CCR5阴性机器,足以拒HIV于门外。他将布朗这么一个服药10年的HIV感染者变成已经一年多不用服抗病毒药物的人。为什么HIV研究领域对此不感到兴奋呢?
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许特尔在2008年带着那张标题为《借由同种异体CCR5-△32/△32干细胞移植治疗HIV-1感染:一种希望疗法》的海报,前往波士顿参加研讨会。他用词很小心,完全没提到“治愈”。他只是暗示这样的试验结果可能是HIV阳性患者另一种治疗疾病的选择。在波士顿那个飘着雪的午后,许特尔在偌大的会议厅里,独自站在他的海报旁边。在他的海报正旁边的,就是来自纽约的沃克和他的合著者的海报。这张讲述如何转换突击T细胞使其具有HIV特异性的海报,得到了首奖。观众围着海报,一直提出热切、兴奋的问题。而一旁,许特尔的海报则乏人问津,看起来没人对他的病人感兴趣。
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