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拼图一片片地拼凑起来。从VISCONTI队列得来的证据,与柏林病人提供的非正式证据,连同被施予及早治疗而获得功能性治愈的婴儿案例,完美地联结在一起。这和组蛋白去乙酰酶试验提供的数据也吻合。答案并非全然消灭HIV感染。并非要将病毒消灭到丝毫不剩,而是有可能与一些仍躲在体内的HIV共存,它们是一小撮过客病毒,只是来凑凑热闹,不需特地费力去限制它们。达到HIV功能性治愈的途径有很多,从依据布朗经验而来的基因疗法,到根基于哈恩发展出来的及早治疗,但最终都通往相同的地方。
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婉转地说,戴维·巴尔的摩对逆转录病毒的兴趣已经持续了很长一段时间。1975年,他因为发现逆转录酶而获得诺贝尔奖,这是他在博士后研究时所做的事,发掘出逆转录病毒如何入侵我们的DNA。即使在那个时候,他就看到这种潜力,他回忆道:“当我们发现逆转录酶时,我突然想到的一件事情就是,这是通往基因疗法的一扇门。”早期追求基因疗法的人遇到了许多困难,因为该领域实在太新了,但潜力已经在那里。研究人员已经解出逆转录病毒如何进入细胞,并将它们的遗传物质安插在我们的DNA里。也许有方法让我们能操控这个系统,将我们所选的基因安插到DNA中。
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巴尔的摩再一次被基因疗法给的希望触动的时候,他正在进行基础免疫学研究。21世纪初,他在加州大学洛杉矶分校与陈绍虞合作。他们一起检测了小干扰RNA(siRNA)抑制CCR5的能力。这些短小的RNA分子能够通过RNA干扰(RNAi)技术来抑制基因表达。小片段RNA与信使RNA(mRNA)产生键结,信使RNA让信息(所需的基因信息)无法到达核糖体(即蛋白质建构工厂)。信使RNA像是瓶中信,一种细胞表达基因时所需的必要信息。而siRNA打破了瓶子,因此信息永远无法被传递。CCR5的信息没能传递,蛋白质就无法表现在细胞表面上。这意味着HIV无法进入细胞,就像一个具有CCR5突变的人不会在他的T细胞表面表现蛋白质一样。巴尔的摩和陈绍虞在2003年发表的研究结果相当有潜力,但是研究被搁置了,因为下一步是人体临床试验这个昂贵的过程。巴尔的摩说:“我们不确定是否能得到资助。”几年后,他遇到一位对该疗法有兴趣的企业家,叫作刘易斯·布雷顿。他们在2007年共同创立了一家小型生物技术公司,叫作加州免疫公司。然而,他们仍旧需要资金,才能将疗法推向临床试验。这不太容易,因为以基因疗法治疗HIV被普遍认为是个高风险投资。
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2009年时,柏林病人布朗的消息一曝出,状况改变了。突然间,基因疗法似乎不再过分奇怪。这影响的不只有研究人员,还有资助研究人员的机构,像是amFAR(艾滋病研究基金会)。事实上,论及他们2010年拨给巴尔的摩的奖金时,他们这样说:“amFAR对于探究基因疗法在消灭HIV中扮演的角色,兴趣源自2009年《新英格兰医学期刊》上刊登的关于柏林一位患者的报道。”不过,巴尔的摩的CCR5 siRNA疗法的命运,因来自加州再生医学研究所(即前文所述,加州州立的干细胞研究机构)的赞助而改变了。2000万美元的资金于2010年给付,将他们鼓舞人心的基因疗法带向临床试验。加州再生医学研究所颁发的这项赞助,以及颁发给坎农和桑加莫的赞助,皆是根基在布朗所带来的希望上。2013年3月,该项目开始登记第一批患者。如今,诸多瞄准CCR5的基因疗法临床试验都动了起来,它们全建立在布朗的治愈上。
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柏林病人:艾滋病医疗史的转折 28 受虐的人,被尊敬的人,锲而不舍的人
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许特尔的论文开头是这样写的:“一位刚被确诊罹患急性骨髓性白血病(FAB M4亚型,有正常细胞遗传特征)的40岁白人男性,出现在我们的医院里。”然而,在冷冰冰的科学事实背后,是集人性经验之大成。在布朗的HIV被治愈之后,他的旅程并没有停止。他已经不是1995年刚进入柏林夏里特医学院附属医院时的他,经历了化疗、脑部活检、消融治疗,还有骨髓移植。这些已经足以改变任何一个人。布朗走路有些跛,说话慢而轻柔。他有时会感到困倦,这是一种副作用,随着岁月会日渐好转。
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2011年,布朗搬到旧金山。在德国待了10年之后,布朗对于回到故乡感到兴奋,但在美国的情形并不像在欧洲那样简单。在德国,布朗有政府资助,供给他食宿与医疗照护。这很重要,因为以布朗的状况来说,他无法工作,却仍然需要诸多医疗照护。
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许多人认为,因为布朗是柏林病人——被广泛宣传为第一位HIV被治愈的人,他日子一定过得还不错。这完完全全与事实相悖。布朗住在唐人街外一间年久失修的政府公寓内。他的邻里、他的公寓都不安全。这里的居民经常有暴力和药物滥用的问题。他的公寓只是一个狭小的房间,空间仅能容纳一张双人床和一个电磁炉。没拆的包裹沿着墙根排列,没有空间让布朗放置他少得可怜的随身物品。各种害虫难以控制,他的被褥上满是床虱。他有个很小的附加卫浴间,走廊末端有一间较大的公用厨房,那里恶心到难以言喻,更不用说在那里煮饭了。而且从某些方面来说,这公寓几乎不是他的,他被限制访客过夜的次数,也就限制了他与男友共处的时间。
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布朗最近与马库斯谈话,他是18年前叫布朗做HIV检测的男人。当布朗分享他的故事、他怎么治愈HIV,他能够感觉到马库斯的退缩。“但谁在乎治愈HIV呢?”马库斯问道。马库斯已经服用抗病毒药物超过10年,他无法想象那些用药有困难,或者无法取得药物的数百万HIV携带者。他对布朗说:“你在浪费时间。”布朗被这些话伤到了,他希望借由分享他的艰苦经历,唤起长期等待着HIV被治愈的人的热情。而一位朋友却告诉他治愈不重要,这件事伤了他。
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布朗对于他的时间很大方,他在美国和欧洲的研讨会上演讲,通常都没有酬劳。观众几乎想不到,这位站在眼前的男人快要负担不起日常生活。布朗对于捐出他的血液和组织也很慷慨,他定期提供这些样本给加州大学旧金山分校史蒂夫·迪克斯的实验室。科学家定期检测他的血液和直肠活检样本,借着高敏感PCR寻找病毒踪迹。有鉴于布朗具有微量会利用CXCR4的病毒,研究人员相信他体内的病毒会快速回升。那是因为布朗接受的捐赠者细胞天生能抵抗会利用CCR5的病毒,而非会利用CXCR4的病毒。研究人员从一开始便警告许特尔这可能会发生,因为利用CXCR4的病毒通常会在感染后期冒出,然后导致疾病迅速恶化。布朗肠道内出现会利用CXCR4的病毒,是病毒会生长的确切征兆,表示布朗必须重新开始使用抗病毒药物。
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令人惊讶的是,这种状况并未发生,而且没人知道为什么。研究人员假设,可能是因为CXCR4病毒若要生长,需要CCR5病毒对免疫系统进行修改或弱化。只是,对于只被感染了CXCR4而非CCR5的罕见案例,这种说法解释不通。有些人提出假设,认为可能是Delta32突变也赋予了抵抗CXCR4病毒的能力,以我们尚未理解的方式改变趋化因子的流通。也许最合理的解答是,我们能够控制某种程度的病毒量。虽然想量化临界点在哪里并不容易,但我们可以与某个定量的病毒共存,不会发生有害的情形。这和哈恩的经历密切相关:他的静止T细胞和淋巴里也有微量可检测到的病毒。虽然如此,他已经15年没有接受药物治疗了。那位被宣告功能性治愈,T细胞内仍残存些微HIV的幼儿也是一样。再次强调,这才是真正的重点:我们可能无法根除患者体内所有的病毒足迹,但我们也不需要这么做。我们只是需要正确的工具,不论是被布朗启发的基因疗法,或者灵感来自哈恩的及早抗病毒和消灭疗法,将病毒降低至我们能够应付的程度。
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史蒂夫·尤克尔是史蒂夫·迪克斯的同事,在布朗的案例上他们密切合作。他在2012年于西班牙锡切斯举行的关于HIV的小型工作坊上,提出了这个至关重要的论点。尤克尔刚刚才宣布了一些不寻常的研究结果。他将布朗的样本发送给了全国各地的合作者,以检测HIV。他们使用了高敏感PCR来检测HIV的 RNA,并检测到一个低信号。他提出警示,说这些结果并不一致,而且由于化验的方法,也并不可靠。事实上,他在工作坊上补充,这些结果很有可能被污染了。PCR是利用DNA的天然结合力以及聚合酶的力量,来制造某特定基因或靶点的无限复本。即使PCR可能非常可靠,但它在单一样本上复制越多次,它就变得越不可信。这是因为,在多次复制反应之后,就越来越少使用到原始样本。
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布朗为了将样本交给科学家,经历了无数的手续和活检。这些样本来自他的血液、直肠、回肠和淋巴结。他甚至接受过腰椎穿刺,好取得他的脑脊髓液。每个过程能获得的细胞数很少,所以从这些细胞中复制增殖的RNA,需要被异常高倍地扩增。PCR循环做得越多,发生误判的可能就越大。在一次与《科学》的访谈中,加州大学圣地亚哥分校的一位HIV研究人员道格拉斯·里奇曼,以这样的方式解释这件事:“如果你做了足够多的PCR循环,那连白开水中都能检测到粉红大象的信号。”
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分析中也出现了其他问题。当不同的合作者定序出他们用PCR复制的病毒序列时,结果与布朗当初感染的原始病毒不符,但是合作者之间得出的结果也不一样,这是受到污染的征兆。很明显,这些检测必须重做,因为它们带来的不是解答,而是更多疑问。尤克尔决定分享从布朗样本中获得的初步结果,作为与团队讨论HIV病毒窝的方法。或许他很天真,没有预料到这一小群科学家会被数据误导。情况为什么会如此严重?任何一个显示柏林病人可能没有真正痊愈的征兆,一定会掳获所有头条。虽然,对已经熟悉此案的人而言,布朗体内可能还隐藏着病毒这事情根本不是新闻,毕竟,在原本刊登在《新英格兰医学期刊》的论文里,许特尔就探讨了躲藏在他肠道内会利用CXCR4的病毒的踪迹。基本上这不算是新闻了。
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2012年6月11日,一位曾参与西班牙大会的法国HIV研究人员发表了一篇新闻稿,标题是《号称HIV治愈的柏林病人,体内仍可检测到HIV》。相较之下,尤克尔在该会议上的讲座标题是这样的:《潜在治愈干预措施,探查HIV持久性的固有挑战》。新闻稿完全没有提及,尤克尔在报告这些出了恶名的数据时,所提出的任何警告,也没有谈到该研究非常可能已经受到污染。相反,新闻稿把尤克尔的研究结果,写成是对许特尔的治愈数据的“质疑”。尤克尔和迪克斯看到他们的数据如何在媒体上被扭曲之后,都感到相当不安。在一次接受《科学》的访问时,尤克尔企图澄清争议,他说道:“报告的重点是,我们要如何提出这些问题:如何定义‘治愈’?另外,在检测到这样的病毒量下,我们又怎么知道信号是真的?”
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新闻稿说:“这些数据也提出了患者曾再度被感染的可能性。”而布朗以及其他读者的感觉则是,这个暗示在影射布朗的性生活,因为布朗可能再度感染的唯一合理途径,就是进行不安全的性行为。这些关乎个人隐私的评论,透露了存在于科学家和研究对象之间的隐性嫌隙。因为我们的研究总是让研究人员和研究对象之间保持距离,我们丧失了同理心。对布朗来说,这件事让他受尽屈辱,他看着大众媒体讨论他的性生活、质疑他的治愈。许多HIV携带者也深受其害。现在,大家困扰的是这些研究结果的意义是什么,以及柏林病人是否真的被治愈。对之前失望过无数次的HIV携带者来说,这种新闻只是把他们的期望消磨殆尽。另外,这种新闻也动摇了大众对科学的信任。这件事之后,新数据已经显示这些初步结果有误。事实上,检测重复进行时,没有一间实验室检测得到病毒。尤克尔说,布朗的治疗超越了沃克的HIV控制者:“即使是文献里描述的最卓越、最‘非凡’的控制者,也具有更多曾持续感染的证据。”布朗一般被说成是获得了功能性治愈,也就是说,他体内有可检测到的病毒,尤克尔甚至还更进一步说,布朗“也许已经达到根除性治愈”,亦即完全没有残存的病毒。
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这并不是指科学家不该对他们在大会上听到的结果提出疑问,或者他们不该公开谈论新研究会带来什么。对研究人员而言,这么做非常重要,因为这样做能让研究领域更加壮大。然而,我们探讨研究时,必须将“人性”这个因素纳入其中。布朗不仅仅是柏林病人,以他对研究的付出,他配得上身为人应得的尊敬。
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与布朗相比,哈恩的人生和布朗很不一样。布朗的人生喧嚣摆荡,哈恩的人生则是稳定的。他说,他的人生相对较不受HIV影响,这是一种许多等待治愈的HIV携带者所梦想的人生。如今,他已经拥有所有在27岁时可能想要的东西了,当时他刚刚感染HIV。这15年内,他都没有服用抗病毒药物。他有他热爱的工作,也会环游世界,享受异国假期。长期以来,他一直有个自己深深在意的伴侣。然而,他的身份却很混乱。
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他认为自己是HIV携带者,即使他的体内已经超过10年没有蕴藏病毒了。他并不是唯一一个拥有这样身份的人:布朗虽然已经被治愈,但他一直认为自己是HIV携带者。病毒仿佛带有一个身份标记:不管是谁曾经带过它,无论时间有多短暂,生命就永远被病毒改写。“HIV携带者”已经是两位柏林病人人格里的一部分,与其说是疾病,倒不如说是定义他们的一股力量。
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哈恩可能将自己视为HIV携带者,但他无法认为自己是柏林病人。由于温和的个性,他不喜欢将自己与媒体上戏剧化的治愈联系在一起。因为这样,他的长期伴侣格雷格直到他们交往一年之后,才知道他是第一位柏林病人。格雷格微笑着,描述了哈恩第一次邀他一同去见耶森的情景。格雷格当时很紧张,毕竟,哈恩有什么事情非得在医生办公室告诉他不可呢?他病了?可想而知,当他得知哈恩没有疾病、没有传染力,而且是第一位柏林病人时,格雷格有多么惊讶。格雷格记得柏林病人的新闻报道,德国有个惊人案例,有位男子的HIV被治愈了。他从未想过,自己的男朋友就是这则戏剧化医学新闻的主角。
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哈恩和格雷格分享彼此的人生,已有8年之久。他们与对方的家人一起度假,也会共享美好假期。他们是幸福情人的缩影,被爱他们的家人支持着。哈恩一直维持着良好的健康状态,没有因为感染HIV而出现长期的症状。现在,他几乎不去想HIV研究,也没有密切注意该领域的发展。但是藏在他家抽屉里的,是一张来自1996年,复杂的手写日程表,这算是他对当年承受的治疗方式的纪念。
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布朗的人生几乎是这幅宁静影像的反面。他的生活状态糟透了。他的感情世界骚动喧嚣,而且因为治疗癌症和HIV过程中带来的副作用,他的健康状况岌岌可危。与哈恩不同,布朗残疾了,无法工作。布朗还致力将自己的HIV治愈疗法带给其他人。2012年,在国际艾滋病大会的支持下,布朗发起了蒂莫西·雷·布朗基金会。这是一个非营利组织,致力于筹措HIV治愈研究的资金。对一个身无分文的人来说,这看起来恐怕是个不寻常的举动,但布朗希望就凭着自己的名字和故事的力量,能够在科学研究资金锐减的年代,让危险的治愈研究得到关注。
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布鲁斯·沃克发现了一个方法,能为缩减中的科学基金搏斗。他找来私人投资者,他们是天使的化身,乐意将资金投注在高风险的研究项目上。来自马克和莉萨·舒瓦茨、特里和苏珊·拉根,以及比尔和梅琳达·盖茨的私人资助,填补了经费上的缺隙。若没有这些资源,就很难说那些有无穷潜力但资助不足的研究项目,能走到什么地步。凭借这些资金,沃克站在非凡控制者的肩膀(或者更正确来说,利用他们的血液)上,建立了一个完整机构。目前正在酝酿中的新疗法和疫苗,就是根基于那些身体能控制HIV的人的遗传特性。
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