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我们为什么会生病 耐受抗生素的细菌
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20世纪医学取得的最大进步，也许是有史以来医学上最大的进步之一，是利用霉菌产生的毒素来治疗感染人体的各种细菌。这些毒素也就是抗生素。虽然艾立希（Paul Ehrlish）早在1901年就引入了有机砷用于治疗梅毒，然而抗生素的时代却肇始于1928年。那一年，弗莱明（Alexander Fleming）留意到，培养基中的细菌无法在青霉菌落的附近生长。为什么会有这种现象？为什么最有效的抗生素大都来源于霉菌？抗生素是霉菌与细菌为了对付竞争者或病原体而发明的化学武器。它们是在几百万年的鏖战中由自然选择出来的，专门针对细菌的弱点，却无损于霉菌。
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霉菌和细菌产生的许多抗生素对人是安全的，却能扫除那些引起结核、肺炎及许多传染病的细菌。在过去的几十年里，抗生素的广泛使用使得发达国家中细菌感染引起的疾病大为减少，史称“抗生素的黄金时代”。再加上公共卫生条件的进步，传染病的死亡率急剧下降，以致1969年美国卫生总监踌躇满志地宣布：“现在，可以把与传染病相关的书收起来了。”
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像其他“黄金时代”一样，它也没有延续很久。现在，危险的细菌，特别是引起结核和淋病的细菌，比10年或20年前更难控制了。病原体已经演化出耐受抗生素的本领，正如它们过去演化出耐受其他药物的本领一样。美国疾病控制与预防中心的米歇尔·柯恩（Mitchell Cohen）最近指出：“这些事件，使我们不得不考虑，我们是否正在逼近后抗生素时代。”
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事实可能确实如此。以葡萄球菌为例，这是最常见的伤口感染细菌。1941年，所有这种细菌都可以被青霉素杀死。到1944年，已经出现了一些突变株能分解青霉素。到今天，95%的葡萄球菌都对青霉素有一定程度的耐药性。20世纪50年代中期发明的一种人工半合成的青霉素，甲氧青霉素（methicillin），能杀死这些抗药菌株。然而，细菌又同样演变出耐受甲氧青霉素的突变菌株；于是，我们又需要开发更新的药。20世纪80年代，人们对环丙沙星曾抱有很大希望，但现在，纽约市有80%的葡萄球菌对它有耐药性。在俄勒冈退伍军人医院，抗药菌株仅一年内就从不足5%飙升到80%以上。
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20世纪60年代，大多数淋病是比较容易用青霉素控制的，抗药菌株则用氨苄青霉素对付。现在，已有75%的淋球菌株可以产生特殊的酶，使氨苄青霉素失活。其中一些变化是染色体突变经自然选择的结果。但是细菌还有别的办法：它们自己也被一些细小的环状DNA所感染，这种环状DNA也叫质粒（plasmid）。一些质粒会在细菌的基因组中留下一些片段，或者带着另外一些片段转移到另外的细菌体内。1976年，科学家发现淋球菌从大肠杆菌的质粒中获得了编码耐受青霉素酶的基因，所以现在泰国和菲律宾90%的淋球菌已经变成耐青霉素菌株。与此类似，1983年，荷比印地安保留地发生了一次严重的流行性腹泻病原菌。后来查明，病因是福氏痢疾杆菌（Salmonella fexneri），这株细菌来自一位妇女，她长期使用抗生素控制大肠杆菌引起的尿路感染。该福氏痢疾杆菌从大肠杆菌的质粒里获得了抗药基因。
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现在，耐药细菌的清单越来越长，而且越来越可怕。由于耐药质粒的传播，法国约有20%的肺炎球菌现在都可以耐受红霉素。在南美洲，某些霍乱弧菌已对之前有效的五种药呈现出耐药性。阿莫西林对30%～50%的致病性大肠杆菌已经有效。看来，我们与红色皇后的赛跑，很难保持现有的名次了。
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最危险的事情也许在于，在纽约城所有的结核案例中，1/3以上的病原菌耐受一种抗生素，而3%的新病例和7%的复发病中的病原菌则耐受两种或更多的抗生素。受耐药结核菌感染致病的病人中，只有50%的生存希望。这是与抗生素发明之前同样严峻的情况！结核病仍然是发展中国家里最常见的感染病之一，它占了成人死亡率的25%和全部死亡率的6.7%。1985年以前，美国结核病的发病率稳步下降，然而1985年至今却回升了18%。病例中约有一半是因为艾滋病引起的免疫缺陷，另一半是因为接触传染源和耐药性菌株的机会增多。
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耐药细菌的日趋增多是人们最熟悉，也最了解的一种病原菌演化。自从20世纪50年代首次发现细菌耐药性以来，科学家进行了大量的55研究，并确立了不少重要的结论。
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①细菌对抗生素的耐药性，不是单个细菌逐渐积累起来的耐受力，而是因为某种罕见的突变或者由质粒引进了新的基因。
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②基因突变可由质粒或其他方式在不同的细菌之间传播。
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③抗生素的存在，使最初极稀少的突变株迅速增多，并取代原来的始祖型细菌。
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④如果除去该抗生素，始祖株又将逐渐取代该耐药菌株。
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⑤耐药性菌株内的突变可以进一步增强，因此，加大抗生素剂量只会暂时有效。
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⑥只能略微抑制细菌生长的低剂量抗生素，最终也会选出耐受这种抗生素的菌株。
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⑦耐药性更强的菌株更有可能出现在抗药菌株中，而不是本来没有耐药性的菌株中。
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⑧耐受一种抗生素可能也意味着耐受另一种抗生素，这种情形叫作交叉耐药性。当这两种抗生素的化学结构相似的时候，这更容易发生。
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⑨最后，在没有抗生素的情况下，耐药菌株的劣势在进一步的演化过程中有可能得到弥补；因此，即使是在很长时间没有用过该抗生素的地方，耐药细菌仍然可能占有相当大的比例。
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以上结论已经在医学实践中得到公认。如果某种抗生素没能控制住病情，与其加大剂量不如换另一种抗生素。避免长期使用抗生素；每天一粒青霉素曾经是预防心脏瓣膜感染的标准治疗方案，但这有可能筛选出耐药菌株。不幸的是，我们还有可能在不知情的情况下担上了风险：喂食过抗生素的动物会有痕量抗生素残留，当我们食用肉类、蛋、奶的时候，有可能接触了这些抗生素，从而筛选出耐药菌株。这一问题最近引起了饲养业主和公共卫生人士之间的冲突。饲养场是否需要使用抗生素，需要认真评估其经济价值，衡量是否值得去冒耐药性菌株出现的风险。哥伦比亚大学医学教授哈罗德·纽（Harold Neu）1992年在《抗生素耐药性危机》（The Crisis in Antibiotic Resistance）一文中指出：“避免耐药细菌的产生，医生和病人都可以有所作为：因为医生有开药的权力，而病人在确诊为病毒感染的时候应该避免要求使用抗生素（它只对细菌有效）。同样关键的是，医药工业也不能为了扩大营销额而纵容滥用抗生素。正是对人和牲畜的抗生素滥用，引起了我们目前的抗生素危机。”然而这样的建议恐怕会被人们当作耳边风。正如迈特·瑞德利（Matt Ridley）和鲍比·娄（Bobbi Low）最近在《大西洋月刊》（The Atlantic Monthly）上的一篇文章中所指出的：“对公众进行善意的道德劝诫即便受到欢迎，也很少有人会当真。要使人们为了公众利益合作，必须让不合作者付出代价。”
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病毒的代谢机制与细菌的不同，因此抗生素对它们不起作用，不过仍然有对付它们的药。最近出现的一个重要的例子是齐多夫定（zidovudine, ZDV），也称为叠氮胸苷（azidothymidine, AZT），可以延缓艾滋病的发作。不幸的是，AZT与其他抗生素一样，现在的效果已经不如之前理想了，因为某些HIV病毒株也产生了耐药性。HIV是一种反转录病毒，一类非常小的生命体。它的遗传物质不是DNA，而是RNA。它的RNA链可以慢慢地“绑架”宿主内用于复制DNA的分子机器，制造出它自己的RNA拷贝，实现自我繁殖。它甚至可以入侵免疫细胞，隐藏在这些细胞里，逃避抗体的追杀。
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反转录病毒缺乏自我复制的机制，这既是弱点又是长处。它的繁殖和演化过程要比细菌或DNA病毒慢；另外一个特点是复制的精确度较低，这意味着它产生相当多的“缺陷拷贝”。不过，这一功能上的缺陷反过来成为演化上的优势，因为有些“缺陷拷贝”能更好地入侵宿主免疫系统或者应付抗病毒药物。此外，反转录病毒的结构如此简单，以至于没有可以轻易攻击的目标。至简，则无敌。
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反转录病毒演化出对AZT的耐药性需要数月乃至一年的时间，这与某些细菌只要几个星期就能演化出耐药性显然不同。不幸的是，HIV在一个宿主体内有足够长的时间来演变。只要受过一次感染，经过若干年的复制、突变和选择之后，一个宿主体内可能共存着许多株互相竞争的病毒。而占据主导地位的是那些可以耐受各种选择压力（比如AZT或其他药物）的病毒。毒力最强的病毒最善于掠夺宿主的资源。
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