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尽管对脑的作用有了这些理解，但关于脑在思考和情感中的中心作用，最早的明确陈述出现于阿尔克迈翁去世几十年后。这些表述来自科斯岛上的医学学派，该学派最著名的成员是希波克拉底。科斯学派[11] 的许多著作都被认为是希波克拉底所著，但真正的作者不得而知。在这些著作中，最重要的一部是《论神圣的疾病》（On the Sacred Disease）。这部针对非专业读者的著作完成于公元前400年左右，主题是癫痫（至今仍不清楚为什么癫痫会被认为是一种神圣或者庄严的疾病[12] ）。据作者们所说：
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我们应该知道，和悲伤、痛苦、焦虑、眼泪一样，愉悦、欢笑和乐趣的发源器官，不是别的，正是我们的脑。脑才是那个使我们能够思考，拥有视觉和听觉，区分美丑好坏，辨别愉快和不愉快的器官……疯癫和精神错乱发源于脑；困扰我们的恐惧和惊吓（通常出现在晚上，但有时甚至出现在白天）发源于脑；失眠和梦游的原因潜藏于脑；虚妄的想法、被遗忘的职责和离经叛道的念头也来自脑。[13]
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《论神圣的疾病》中的观点以一些颇具开创性但又很粗陋的解剖学知识为基础。比如，作者写道，“和其他所有动物的脑一样，人脑有两个部分，被一层薄膜从中间隔开”。但书中也有大量的胡言乱语。比如，该书声称“当一个人用嘴巴和鼻孔吸入空气时，空气首先会进入人脑”，并认为是静脉将空气运送至全身各处。这本书还把癫痫解读为由一种名为“黏液”的体液进入静脉，阻止空气进入人脑所致。有一些人非常重视癫痫源于脑这一观点的意义。卡帕多西亚人[14] 阿莱泰乌斯（Aretaeus）是一名生活在公元前150年左右的希腊医生，他通过环钻术（在颅骨上钻孔）来治疗癫痫。在欧洲的医学手册中，这一传统方法一直延续到18世纪。[15] 阿莱泰乌斯并不是发明这种手术的人：目前已知的人类最早的医学干预痕迹就是在颅骨上钻出或刮出的孔。这种操作在全世界都可以找到记录，有一些甚至可以追溯到一万多年前。[16] 尽管很容易把史前的环钻术看作一种早期的精神外科手术（经常会有人认为，钻孔是为了从脑中放出“恶灵”），但从思想源于心脏的心脏中心观普遍占据的主导地位来看，当时的人将环钻术视作精神外科手术的可能性不大。其他解释这种危险手术的理由更为可信，包括缓解痛苦的颅下出血或者移除头部受伤产生的骨碎片。
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尽管阿尔克迈翁和科斯学派都提出过脑中心观，但在没有任何证据证明脑是思想和情感的发源器官的情况下，人们没有理由为了支持这一观点而放弃那个更明显的解释——心脏是思想和情感的发源器官。正因为如此，对于脑在思考或者运动中发挥着重要作用这一观点，最具影响力的希腊哲学家之一亚里士多德持否定的态度。他在《论动物的组成》中写道：
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当然，脑不负责任何感觉功能。正确的观点是，心脏是感觉的居所和源头……快乐和痛苦来自心脏，而且总的来说所有感觉都明显源于心脏。
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亚里士多德有关心脏中心地位的观点是建立在一些看似明显不证自明的原理之上的，例如运动、热量和思想之间的联系。亚里士多德注意到，心脏的活动明显会随情绪的变化而改变，而脑则不会如此。他还声称血液源于心脏，并且血液是拥有感觉能力的必要条件，而脑中不含血液。此外，所有大型动物都有心脏，而他声称只有高等动物才有脑。亚里士多德最后的一个论据是，心脏是温热的而且会动，这两者都被视为生命的基本特征。相比之下，脑是静止和冰冷的。[17] 由于当时没有实际证据证明思维和脑之间存在联系，因此亚里士多德的逻辑论证就像科斯学派的著作一样站得住脚。人们无法在这两种观点间做出选择。在地球上的其他地方，情况一如既往：对绝大多数人来说，心脏才是最重要的器官。
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亚里士多德去世后，亚历山大港涌现出了对脑的作用的深入探讨。亚历山大港位于希腊统治下的埃及尼罗河三角洲的西缘，是古希腊和罗马时期世界最重要的中心之一，拥有网格化的街道系统、地下水管道以及文化多元的居民。许多人从这种学术沃土中获益，其中包括两位那个时代最杰出的希腊解剖学家：来自查尔西顿的希罗菲卢斯（Herophilus）和来自凯奥斯的埃拉西斯特拉图斯（Erasistratus），他们都在亚历山大港工作过。[18]
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希罗菲卢斯和埃拉西斯特拉图斯的著作都没有流传下来，但后世的作家声称他们在脑的结构方面做出了重大的发现。这些突破性进展能够发生在亚历山大港的原因是，在这段很短的时期内（显然也是历史上第一次），解剖人体是被允许的。甚至据说，被判死刑的罪犯会在非常骇人的情况下被活体解剖。究竟为什么亚历山大港允许解剖，而其他地方不允许，原因至今仍然不明。但无论如何，这座城市的医生在肝脏、眼睛和循环系统的解剖学方面取得了重大的进展。他们甚至合理地把心脏描述成一个泵。
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对人体解剖学的直接研究令希罗菲卢斯和埃拉西斯特拉图斯在脑和神经系统上做出了重大的发现。据说，希罗菲卢斯描述了人脑在解剖学上的两个关键部分——大脑皮层（大脑的两个大叶）和位于大脑后侧的小脑。他认为这两者是智力的中枢，并展示了脊髓的起源和神经的分支结构。据说他区分出了与感觉器官相连的神经和指导行为的运动神经，发展出了一种感觉理论，认为视神经是中空的，有某种气体在其中流动。[19] 埃拉西斯特拉图斯显然采取了不同的方法。他将人脑与雄鹿和野兔的脑进行了比较，得出的结论是，人脑的沟回多，因此复杂程度更高，这是我们拥有更高智力的原因。
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尽管他们的描述是准确的，但希罗菲卢斯和埃拉西斯特拉图斯的工作并没有解答心脏和脑哪个才是思考和感觉的器官。他们的研究只能说明脑很复杂。亚里士多德的心脏中心观仍然有巨大的影响力，部分原因是他的声望极高，但最重要的是这符合日常经验。
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又过了400年，有关脑的作用的决定性证据才出现。这个证据来自西方文明史上最具影响力的思想家之一——盖伦的工作。盖伦是罗马公民，于公元129年出生在今天土耳其西部的帕加马的一个富裕家庭。[20] 虽然今天的人们主要将盖伦视作一名医学作家（他的思想塑造了1500年间的西方医学和文化），但实际上，他是古罗马时代晚期的主要思想家之一，创作了数百万字的哲学、诗歌和散文著作。[21]
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盖伦曾在东地中海地区旅行和学习，去过亚历山大港，但他人生的关键岁月是在罗马度过的。他于公元162年抵达罗马，时年32岁。此前，他在帕加马做了4年角斗士的医生，在此期间，通过治疗角斗士的伤口，他对人体有了更多的了解。盖伦很快就成了一名罗马上流社会认可的医生，治疗过罗马的一些重要人物，其中包括罗马皇帝马可·奥勒留。盖伦还获得了擅长辩论的杰出解剖学家的美名。为了展示他的发现，盖伦采用了“演讲结合评论”的方法，在讲解过程中一边阐述他的新知识，一边在动物身上做演示。在这些演讲中，观众被邀请去观摩盖伦的操作，从而验证他的观点——这体现出了盖伦所强调的亲身体验对理解的重要性。（以下关于盖伦如何得出一些结论的描述相当可怕。如果你的情感比较脆弱，你可能更愿意跳过接下来的三段文字。）
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盖伦感兴趣的一个关键问题是脑的作用，以及思想和灵魂位居身体中的何处。他相信脑是行为和思想的基础，并且认为自己可以通过动物实验来证明这一点。这一切都发生在没有麻醉药的时代。盖伦本人也不能对他所造成的恐怖无动于衷——他建议不要用猴子做实验，因为猴子在实验时的面部表情太令人不安了。当时的一些人认为，其他动物缺乏与愤怒和欲望有关的那部分灵魂。尽管盖伦不认同这种观点，但他对疼痛却只字未提——在他对自己工作的描述中，没有任何疼痛的踪影。[22]
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盖伦最具决定性的实验之一是研究神经在发声过程中的作用。这项研究是在猪身上进行的，因为“叫声最大的动物最适合用于开展声音受损的实验”。[23] 可怜的猪被肚皮朝天地绑在地上，口鼻被紧紧地捂住。盖伦切开它的皮肉，暴露出猪颈动脉两侧的喉返神经。如果他用一根线把这些神经扎紧，猪那沉闷的尖叫声就会停止；如果他解开绑线，尖叫声就会恢复。虽然很明显是猪的喉部发出了尖叫声，但似乎有什么东西在沿着神经从脑出发向下移动。
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盖伦最杰出的现场演示之一支撑了这个观点。在那次演示中，盖伦与持心脏中心观的反对者展开了面对面的交锋，证明了脑的重要性。在切开一头活猪的肚子后，盖伦让他的反对者挤压猪的心脏，阻止它的跳动。然而，即使心脏停止了跳动，这只可怜的动物仍然能够继续发出沉闷的尖叫声，这表明心脏的活动对猪发出声音来说并不是必要的。但当盖伦打开猪的颅骨，并让他的反对者按压猪的大脑时，猪立刻就停止了尖叫并失去了知觉。如果停止按压脑，盖伦记述道，“猪就会恢复意识，可以再次运动”。对当时的观众来说，这一定非常令人震惊。正如历史学家莫德·格利森所说的那样，“盖伦的解剖学演示越来越不像一场智力辩论，而更像一场魔术表演”。[24]
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这项发现也得到了盖伦其他研究的支持，包括许多解剖学描述和外科手术（有些是在病人身上开展的）。盖伦据此认为，脑是思想的中心，可以产生一种特殊的气体或者说“精气”（pneuma）。在脑受伤时，精气就会泄漏，导致人丧失意识；当精气积累到足够多时，意识就会恢复。盖伦认为，神经明显是中空的，身体的活动是脑产生的气体沿着神经流动的结果。盖伦的解剖学研究大部分是在动物而不是人身上开展的。他的研究表明，所有的神经都发源于脑，而不是像亚里士多德所说的那样发源于心脏。
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尽管盖伦提出了这些证据，但亚里士多德这样的思想家的权威以及日常经验的力量仍然使脑中心观无法战胜旧的思想，即便在罗马也是如此。盖伦留下了大量的著作，包括大约400篇著述，其中超过170篇留存了下来，涵盖了医学和自然科学的各个领域。但罗马帝国的衰亡导致了学术环境的崩溃，这种崩溃使人们难于再有更多的发现。至于思想源自何处这个问题，单纯地思考是永远无法得到答案的。正如盖伦的研究展示的那样，这需要开展解剖学研究和实验研究，而这只能在学术开放的环境下进行，并要通过思想的交流去了解过去研究的成败得失。在此后的几个世纪里，这种环境都不会再出现。
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罗马和希腊的大部分文化遗产都保存在东罗马帝国的图书馆里，集中在拜占庭（现在的伊斯坦布尔）。从公元7世纪开始，随着伊斯兰教的兴起，出现了诸多伊斯兰教哈里发政权，一种文化也随之诞生，这种文化向西传播到了法国，向北传播到了保加利亚，向东传播到了土库曼斯坦和阿富汗。这个伊斯兰社会非常重视知识和技术。为了满足新兴统治阶级和统治集团的需求，人们建造了桥梁和运河，铸造了天宫图[25] ，还制作了纸和玻璃。想要做到所有这些，需要挖掘旧的智慧并发展新的认识。[26]
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首先，社会上出现了一股翻译希腊和罗马文献的热潮，这些文献在波斯和拜占庭的图书馆里可以找到。这一趋势以巴格达为中心，由哈里发和富有的商人赞助。这些文献中的思想很快就得到了扩展：思想家们发展出了全新的知识领域，如代数、天文学、光学和化学。但医学和解剖学仍然牢牢地锚定在希腊和罗马的观点之上，与被翻译的文献中的观点保持一致。从亚里士多德和希波克拉底时代就存在的有关心脏和脑的功能的观点尤其如此，这些观点几乎原封不动地又流传了几个世纪。
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伊本·西拿（Ibn-Sīnā）是这一时期具有领导地位的医生和哲学家之一，他在西方被称为阿维森纳（Avicenna）。阿维森纳于公元980年出生在今天的乌兹别克斯坦，后来在今天的伊朗境内生活，撰写了数百本书。他的研究融合了希腊和阿拉伯的思想以及遥远的印度的诊断和治疗方法。阿维森纳的著作在12世纪被译成拉丁文，对西方医学产生了500年的深远影响。他认同盖伦关于神经起源于脑或脊髓的观点，但和亚里士多德一样，他也坚持认为身体所有活动和感觉的发源器官是心脏。[27] 这一观点也与《古兰经》的观点相符：《古兰经》通常将心脏视为理解能力的源泉，并且和《圣经》一样，完全没有提到脑。
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在同一时期的另一条路线上，盖伦的思想通过一名医生的研究得以传播。这名公元10世纪的医生是阿里·伊本阿尔—阿巴斯·马古斯（Alī Ibn al-Abbās Maǧūsī），在西方被称为哈里·阿巴斯（Haly Abbas）。一位历史学家称他是“一个取了阿拉伯名字并且用写《古兰经》的语言进行创作的波斯人，一个受过希腊传统文明洗礼的拜火教教徒，一个在死后不到一个世纪就被西方拉丁社会所接受的伊斯兰世界思想家”。[28] 后来，一位原本是北非穆斯林难民的基督教修士在意大利将他的著作翻译成了拉丁文。这段往事正好体现了那个时期多地区文化碰撞融合的趋势。
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在哈里·阿巴斯翻译的盖伦的著作中，有一些内容是关于脑的结构和作用的：“脑是精神构成的主要器官，因为记忆、理性和智力都存在于脑中，力量、感觉和自主活动也都是从脑传向全身的。”[29]