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在其他科学家探索神经功能的基础时，解剖学家们也对笛卡儿的思想做出了回应，对脑展开了新的研究。最重要的贡献也许来自托马斯·威利斯（Thomas Willis），他是牛津大学一位人脉很广的医生。与他同时代的约翰·奥布里热爱八卦，他用半句话概括了威利斯：“中等身材，像一头红猪，说话结结巴巴。”[13] 17世纪60年代早期，威利斯受到新成立的英国皇家学会知识领袖罗伯特·波义耳[14] 的影响，开始对精神健康问题进行唯物主义的解释，他认为这些问题起源于脑。[15]
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1664年，威利斯出版了一本拉丁文著作，描述了脑的解剖结构，他的朋友克里斯托弗·雷恩[16] 为这本书绘制了精美的插图。在接下来的20年里，这本书再版了8次，并在阿姆斯特丹、日内瓦和伦敦发行。1684年出版的英文译本现在很难读懂，部分原因是译文是古英语，但还有别的原因。根据一向言辞犀利的比较解剖学史家F.J.科尔的说法，威利斯的拉丁文“优美而艰涩”。在科尔看来，威利斯缺乏“清晰易懂的表达天赋”，并且容易陷入“揣测性争论的细枝末节”中。[17] 不客气地说，威利斯不清楚自己到底在思考什么。
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在这部著作中，威利斯描述了他开展的解剖研究的结果，其规模远超笛卡儿的相关研究：除了人脑外，威利斯的研究还涉及大量其他动物：马、绵羊、小牛、山羊、猪、猫、狐狸、野兔、鹅、火鸡、鱼和猴子。[18] 他还通过将染料注入血管来显示脑的不同区域之间的联系。把这些发现和他的解剖学研究结合到一起，威利斯得出了自己的结论：是脑这个物质实体使思考成为可能，而不是脑室，脑室只是“一个外围结构折叠产生的空腔”。[19] 正如维萨里所说，脑室只不过是充满液体的空间。
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在威利斯看来，构成脑的物质在结构上的复杂性，反映了脑根据功能进行组织的方式。他称脑具有“错综复杂的或断裂弯曲的框架”，这种表述对理解脑的结构没有什么帮助。威利斯声称，记忆储存在大脑皮层的沟回中，而小脑参与了非自主的活动（比如心跳），并且他认为大多数脊椎动物都是如此。威利斯得出这些结论的主要依据是大量的比较解剖学研究，以及他观察到的上述区域与身体各部分之间的连接。威利斯注意到，人脑表面的结构非常复杂，有许多沟回，而猫脑的表面结构就简单得多，鱼和鸟的则更加简单。他将这些差异与不同的思维能力联系了起来，指出：“人脑表面的这些褶皱和卷曲比其他任何生物的都更多、更深。也就是说，就高级官能而言，人脑的能力要比其他生物脑的能力强很多倍。”
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以视觉感知为例，威利斯宣称，眼睛能产生一种“可感知的印象”[20] ，这种印象会通过某种“波动或者水波”传递至大脑，感知随即就会“出现”。他还认为，有关影像的记忆将存储在脑的外层，也就是大脑皮层中，而由于某些不清楚的原因，想象会储存在连接大脑两个半球的胼胝体（corpus callosum）中。在威利斯看来，动物精气是在大脑皮层中产生的。在这里，血液中的某些东西会转化为精气。他认为生命的基本特征都起源于血液和心脏，这种观点与过去几千年的思想家们所持的观点相同。至于这些精气是如何产生行为的，威利斯的言辞很模糊：它们“转变为其他形式的活动，以不同的方式散开”，精气会“展开”、“扩散”和“前进”，最终“产生想象、记忆、食欲和灵魂的其他高级官能”。
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尽管威利斯在解剖学上做得很精确，但他对脑的工作机制的观点纯粹是推测。1665年初，在威利斯的书出版几个月后，斯丹诺应他的资助人的邀请访问巴黎。他的赞助人梅尔奇塞德·特韦诺是个富有且有影响力的法国藏书家，之前还做过间谍。[21] 斯丹诺当时年仅27岁，却才华横溢而且热情坚定。在特韦诺位于巴黎南部伊西的乡间别墅，斯丹诺做了一次关于脑的演讲。面对特韦诺的一小群知识分子朋友（这个知识分子圈子是法国科学院的前身），斯丹诺侃侃而谈。他直截了当地描述了那个时代人们对脑的无知：“我无法保证将会满足各位对脑解剖结构的好奇心，而是必须真诚而公开地承认，我对这个话题一无所知。”[22]
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对于斯丹诺和威利斯来说，脑的组织方式应该能够反映其功能。然而，正如斯丹诺所强调的那样，脑的组织结构无比复杂，非常难于理解。斯丹诺不仅对脑室定位论不以为然，而且对于威利斯没有依据地认为脑的不同区域负责不同的活动这一点，他也嗤之以鼻。威利斯声称胼胝体是想象发生的部位，斯丹诺则指出，人们对胼胝体知之甚少，以至于任何人都可以“随心所欲地谈论它”。[23] 正如斯丹诺反复强调的那样，大多数当时关于脑的著作都存在使用“非常晦涩的术语、隐喻和不恰当的比较”的问题。
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与笛卡儿不同的是，除了认为脑“肯定是我们灵魂的主要器官，是灵魂执行令人钦佩的行为时所用的工具”外，斯丹诺对灵魂存在于什么位置并不感兴趣。斯丹诺是虔信宗教的人，他不久后就皈依了天主教，放弃了科学并成为一名主教。但由于他的研究并没有告诉他灵魂位于脑中的什么位置，所以他没有进行推测。
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斯丹诺认为，思想家首先必须准确地描述脑的组成部分，包括制作出精确的图示，以及对动物不同发育阶段进行比较研究。斯丹诺的言辞接着出现了一个巨大的转折，他提出了一个大胆的建议，不仅是关于我们应该如何理解脑的，而且是关于我们应该如何研究脑的：
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脑确实是一台机器，我们是如何破解其他机器的玄机的，就应该如何去破解脑的玄机，而不能指望使用别的方法。因此，在探索脑的奥秘时，我们应该把探索其他机器的方法照搬到脑上来。我的意思是，要把脑一部分一部分地拆解下来，看一看每一部分各自能做什么，合在一起又能做什么。[24]
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斯丹诺自己并没有开展这样的研究。他不久后去了托斯卡纳，在那里用了很短的一段时间就创立了地质学。他不仅发现妇女体内有卵子，还发现了肌肉的工作原理，并在1675年成了一名神父。然而，对于我们应该如何研究脑的功能，斯丹诺的见解是深刻的。他提出的这种将脑拆分并搞清楚每个部分的功能的策略，时至今日我们仍在或多或少地使用。
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斯丹诺认为，脑不仅仅是像一台机器，实际上确实就是某种设备。他的这种观点是17世纪欧洲观念变革的一部分。哲学家和医生在思考身体的时候很乐意使用机械隐喻（同样的倾向也延伸到了对整个宇宙的研究中：人们把天体力学的规律性比作某种宇宙发条装置的特性）。[25] 例如，哲学家托马斯·霍布斯在1641年满怀诗意地问道：“何为心脏？不过是一只弹簧；何为神经？不过是一根根弦线；何为关节？不过是一个个车轮。它们让身体得以活动。”[26]
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霍布斯在技术和解剖学之间做的类比相当贴切，许多身体部位的生理功能的确像他类比的那样：心脏确实是一个泵（或者弹簧），其他部位的情况也类似。然而脑是相当不同的。首先，当时的人对脑内部的组织方式还缺乏了解，因此无法通过物理组件的模式来理解它；其次，也没有比时钟更高级的机器可以为理解脑提供一个恰当的隐喻。在17至18世纪，由于对脑功能的研究没有获得任何决定性的实验证据，因此人们对脑与思维之间关系的争论集中在两者之间的联系可能以怎样的形式存在上。这种争论只停留在形而上学的层面上，既没有使用当时的机器作为启发性的隐喻，也没有依靠证据得出扎实的结论。不过这些争论为后来大多数关于脑和思维之间联系的观点奠定了基础。
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霍布斯的观点体现了一种严格的唯物主义论证方法，他摒弃了笛卡儿关于灵魂是一种“非物质实体”的矛盾观点，而是认为思维的实体必须由物质组成，这种物质就是“思维物质”（thinking matter）。1664年，英国的纽卡斯尔公爵夫人玛格丽特·卡文迪许也提出了类似的观点。[27] 卡文迪许认为，“感性和理性的物质……不仅构成了脑，还构成了所有的思想、概念、想象、幻想、理解、记忆、回忆以及头颅或者脑中的任何活动”。她进而对那些认为思维的基础并非物质的人提出了挑战：
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有些人说脑没有感觉，没有理性，没有自主活动，因此也就没有感知能力。他们认为这些能力不是从肉体，而是从一种非物质的原理和一种非实体的精神发展出来的。他们还认为，是这种非物质的原理和非实体的精神在驱动物质实体。既然如此，我倒是很想问问他们，他们所谓的非物质的思想存在于身体的哪个部位或者什么地方？[28]
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在1643年写给笛卡儿的一封私人信件中，波希米亚公主伊丽莎白同样表达了她对笛卡儿观点的不理解：“我不得不说，比起承认非物质的东西可以驱使肉体和被肉体驱使，我发现承认灵魂是物质的延伸要容易得多。”[29]
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笛卡儿认为非物质的实体（不管它究竟是什么）以某种方式与物质世界相互作用。对伊丽莎白公主来说，比起接受笛卡儿的想法，想象思维物质的存在要直截了当得多。
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几十年后，激进的荷兰哲学家巴鲁赫·斯宾诺莎也坚信“思维和身体是一回事”，但他也承认，鉴于当时的知识水平，这个观念无法得到证实：
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我在此重申，没有人知道思维是如何或者通过什么方式使身体运动的，也没有人知道它能让身体做出多少不同程度的运动，更没有人知道它能使身体以多快的速度运动。因此，当人们谈到某个身体行为源于思维，而思维掌控着整个身体时，他们使用的都是毫无意义的词语。或者说，关于身体行为真正起源的那些似是而非的措辞，他们用了，却搞不懂，也没有深想。[30]
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许多哲学界的重量级人物都对思维的唯物主义解释表示反对。1712年，在他最后一批著作中的一篇里，戈特弗里德·莱布尼茨表达了哲学界普遍持有的一种观点，认为思维物质根本不存在，因为根本就无法想象思维物质是如何运作的：
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如果我们假设有一种机器，它的结构使它能够思考、感觉和感知。那么想象一下，把它同比例扩大许多倍，大到我们可以像进入磨坊一样进入它的内部。假设我们进入它的内部，我们会发现这里面除了相互推动的各个部件之外，没有别的什么东西：我们永远也找不到任何能够解释感知的东西。[31]
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这种论证后来被称为“莱布尼茨的磨坊”。在随后的几个世纪里，这种论证的技术性更新版本一直被人们使用，在当今关于脑如何工作的争论中仍能见到其身影。
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